合生元预防小儿癌症患者发热性中性粒细胞减少症 (FENSY)

发热性中性粒细胞减少症 (FN) 是接受强化化疗的癌症患者的主要并发症。 内源性菌群被认为是中性粒细胞减少患者的主要感染源之一。 感染过程的第一步是致病菌在肠道定植，随后通过肠粘膜易位和全身传播。

肠道菌群的改变是由于化学疗法和广谱抗生素的使用而发生的，广谱抗生素抑制了正常肠道菌群的厌氧生长，导致定植抵抗力受损。 使用合生素竞争性抑制病原微生物在肠道粘膜定植可能是预防癌症患者发热性中性粒细胞减少症的潜在选择之一。 与现有的喹诺酮类和/或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑选择性肠道去污相比，研究人员可能还希望减少由于肠道菌群变化而导致的真菌和革兰氏阳性感染的发生率。 根据动物研究的结果，益生菌可能还可以减少中性粒细胞减少症的持续时间并增强免疫力。

合生元代表两种成分的组合：益生菌和益生元。 益生菌是活的微生物，以药物或食品补充剂的形式以足够的剂量给药有助于维持人类或其他宿主消化道中有益健康的微生物平衡。 益生元是我们的消化酶无法消化的食物成分，但可以被我们肠道中的细菌发酵，从而选择性地刺激特定糖分解细菌菌株的生长或活性。

乳酸菌目前广泛用于预防和治疗某些传染病。 它们刺激免疫系统，与病原菌竞争底物，产生细菌素，竞争性抑制细菌粘附位点，增加跨上皮抵抗力并结合一些诱变剂。

目前支持使用益生菌作为抗癌治疗的辅助疗法的证据有限，尤其是在接受化疗的癌症患者中。 一些报告支持它们对化学疗法和放射疗法相关毒性的某些方面的有益作用；然而，需要经过适当设计的大型临床试验来评估它们作为抗癌治疗的一部分的真实地位。

荟萃分析中包括了 11 项针对癌症患者的研究，以评估益生菌的功效。 结果表明，益生菌可降低癌症患者腹泻的严重程度和频率，并可减少对抗腹泻药物的需求，但仍需要更多研究来评估其真实效果。 益生菌在治疗急性腹泻中的重要性得到了 34 项随机安慰剂对照研究的荟萃分析的支持，这些研究表明腹泻发生率显着降低，效果更好，尤其是在儿科组。 大多数这些研究是使用益生菌菌株鼠李糖乳杆菌 GG (LGG) 进行的。 在给予某些乳酸杆菌菌株后，儿童轮状病毒腹泻和免疫功能低下的 HIV 阳性患者腹泻的持续时间显着缩短。 布拉氏酵母菌。

调查人员只能找到关于在中性粒细胞减少症患者中使用益生菌的轶事报道。 在用环磷酰胺治疗的小鼠的实验模型中，免疫调节乳酸杆菌的预防性治疗成功地用于防止骨髓抑制和免疫抑制。 乳酸杆菌能够诱导血液中嗜中性粒细胞的早期恢复，改善感染部位的吞噬细胞募集，并增加对机会性病原体白色念珠菌的抵抗力。 在另一项类似的研究中，使用粪肠球菌的热灭活菌株可缩短环磷酰胺诱导的中性粒细胞减少症的持续时间，并加速中性粒细胞计数的恢复。 乳酸菌的重要特征是能够产生短链脂肪酸，这是结肠细胞的重要代谢产物，因此它们可能参与化疗后粘膜的更快恢复。

益生菌属于被归类为“通常被认为是安全的”的生物类别。 癌症患者服用益生菌的安全性问题主要与益生菌引起的感染风险和抗生素耐药性的转移有关。

许多益生菌菌株对抗生素具有天然耐药性，但这种耐药性大部分是固有的（染色体编码的），因此是不可传播的。 这可能是一种危险，当益生菌成为感染因子时，另一方面，具有内在抗生素抗性的益生菌菌株可能会使患者受益，因为患者的正常肠道微生物群由于各种抗菌剂的使用而大大减少或失衡。 对于某些菌株（例如 LGG）证明了无质粒状态，但同时表明，某些菌株可能携带潜在可传播的质粒编码的抗生素抗性基因，这可能导致新的抗生素抗性病原体的形成。 因此，益生菌菌株的关键要求之一是它们不应携带可传播的抗生素抗性基因。

尽管由乳酸菌引起的感染发生率极低，但仍存在一定的风险，即它们可能致病。 在案例报告中，益生菌被提到会引起局部感染，例如胸部感染、消化道感染、尿路感染和脑膜炎。 尽管报道的乳酸杆菌菌血症在儿科人群中非常罕见且罕见。 它们自然更常在免疫功能低下的患者中观察到，例如骨髓移植患者或艾滋病患者，这也证明了这些菌株的低毒力。 此外，与用作益生菌菌株的那些相比，在这些病例中捕获的鼠李糖乳杆菌临床分离株在与毒力相关的一种或多种特性方面具有一些显着的表型差异。 对医源性感染的担忧是粒细胞减少患者益生菌给药经验有限的主要原因之一。 此外，由于化疗不仅会引起中性粒细胞减少，还会引起肠粘膜的局部感染，因此假设有细菌移位的可能性。 这种现象是由肠道屏障缺陷、免疫抑制和肠道早产引起的。 它被描述为活的本地细菌从胃肠道到肠外部位的通道，并可能导致细菌转移到其他器官，从而可能导致菌血症、败血症和多器官衰竭。 然而，来自动物模型研究的证据表明，与益生菌向血液中的迁移相反，当给予益生菌时，其他细菌的移位实际上有所减少。

对菌血症/真菌血症或血培养物生长的担忧在癌症患者中很重要，但这种风险需要与任何潜在益处一起考虑。 系统评价包括 17 项针对癌症患者的研究，在 756 例描述食用益生菌的病例中仅发现了 5 例此类病例报告。 此外，在未知服用益生菌的患者中也发现了此类病例。 此外，基于人群的研究没有证据表明益生菌会增加菌血症或心内膜炎的风险，尽管目前广泛使用益生菌，但它们的发生率仍然极低。 甚至一些针对特定免疫功能低下患者（例如感染 HIV 的患者）的小型研究结果也支持特定益生菌菌株的安全性。

最近的一项系统评价确定了 11,977 篇出版物，其中 622 项研究（包括 24,615 名使用益生菌的参与者）被纳入评价。 根据报告的不良事件，随机对照试验显示，经历过的所有不良事件的相对风险在统计学上没有显着增加（相对风险 (RR) = 1.00；95% 置信区间 (CI)：0.93、1.07，p = 0.999） ;肠胃;感染;或其他不良事件，包括严重不良事件（RR = 1.06；95% CI：0.97，1.16；p = 0.201），与对照组参与者相比与短期益生菌使用相关；长期影响在很大程度上是未知的。 案例研究表明，健康受损的参与者最有可能经历与益生菌相关的不良事件。 然而，与对照组参与者相比，中危和重症参与者的随机对照试验 (RCT) 并未报告不良事件风险在统计学上显着增加。 总之，该分析的作者指出，随机对照试验中的可用证据并未表明风险增加；然而，罕见的不良事件很难评估。 然而，尽管有大量出版物，但目前的文献还不足以自信地回答益生菌干预的安全性问题，尤其是在危重患者群体中。 然而，在特定的益生菌组中，如乳酸杆菌和双歧杆菌，一些作者报告说，目前的证据表明，感染这些益生菌组的风险与感染共生菌株的风险相似，尽管消费此类产品对消费者的风险可以忽略不计，包括免疫受损的宿主。 此外，这种潜在风险需要始终与任何潜在收益一起考虑。 尽管数据有限，但似乎即使在中性粒细胞减少症的情况下，益生菌作为活微生物也可以安全给药。 未来的研究应侧重于选择最有效和安全的益生菌菌株及其组合，和/或将益生菌与益生元一起给药以增加它们在维持定植抗性和预防抗癌治疗不良事件方面的成功率。

在一项比较研究中，I 期益生菌菌株被应用于 11 名癌症患者，以评估他们的益处和安全性。 随后，14例接受化疗的急性髓性白血病患者被纳入II期。 没有报告的发热事件是由益生菌菌株引起的，也没有记录到严重的不良事件。 尽管患者数量有限，但这是益生菌对接受化疗的患者安全性的第一个直接证据。

益生菌预防发热性中性粒细胞减少症无效的原因之一可能是存在其他感染入口，例如中心静脉导管。 此外，定植效率、化疗剂量和特定益生菌菌株引起的粘膜损伤可能是造成这种情况的原因。 另一个原因可能是一种益生菌菌株无法补偿化疗引起的肠道菌群的所有变化。 解决这个问题的一种方法可能是使用多种益生菌菌株的组合。 Appropriate selection of strains is required, cause they must not behave antagonistically to each other. 另一种选择是使用益生元与益生菌的组合。 这不仅可以导致益生菌加速肠道定植，还可以刺激内源性菌群的生长，这可能会在另一个层面上增强定植抵抗力。