Prävention von febriler Neutropenie durch Synbiotika bei pädiatrischen Krebspatienten (FENSY)

Die febrile Neutropenie (FN) ist eine schwerwiegende Komplikation bei Krebspatienten, die sich einer intensiven Chemotherapie unterziehen. Die endogene Flora gilt als eine der Hauptinfektionsquellen bei neutropenischen Patienten. Der erste Schritt im Infektionsprozess ist die Kolonisierung des Darms durch pathogene Bakterien mit anschließender Translokation durch die Darmschleimhaut und systemische Verbreitung.

Die Veränderungen der Darmflora treten aufgrund von Chemotherapie und auch aufgrund der Verwendung von Breitbandantibiotika auf, die das anaerobe Wachstum der normalen Darmflora unterdrücken, was zu einer Schädigung der Kolonisationsresistenz führt. Die kompetitive Hemmung der Kolonisierung der Darmschleimhaut durch pathogene Mikroorganismen unter Verwendung von Synbiotika könnte eine der potenziellen Optionen zur Prävention von febriler Neutropenie bei Krebspatienten darstellen. Verglichen mit der bestehenden selektiven Darmdekontamination mit Chinolonen und/oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol können die Forscher aufgrund von Veränderungen der Darmmikroflora auch eine Verringerung des Auftretens von Pilz- und Gram-positiven Infektionen erwarten. Basierend auf den Ergebnissen von Tierversuchen könnten Probiotika wahrscheinlich auch zu einer Verkürzung der Dauer der Neutropenie führen und die Immunität stärken.

Synbiotika stellen eine Kombination aus zwei Komponenten dar: Probiotika und Präbiotika. Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die in Form von Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln, die in ausreichender Dosis verabreicht werden, dazu beitragen, ein gesundheitsförderndes mikrobielles Gleichgewicht im Verdauungstrakt eines Menschen oder eines anderen Wirts aufrechtzuerhalten. Präbiotika sind Lebensmittelzutaten, die für unsere Verdauungsenzyme unverdaulich sind, aber von Bakterien in unserem Darm fermentiert werden können und auf diese Weise selektiv das Wachstum oder die Aktivität bestimmter saccharolytischer Bakterienstämme anregen.

Milchsäurebakterien werden derzeit in großem Umfang zur Vorbeugung und Behandlung bestimmter Infektionskrankheiten eingesetzt. Sie stimulieren das Immunsystem, konkurrieren mit pathogenen Bakterien um Substrat, produzieren Bacteriocine, hemmen kompetitiv bakterielle Adhäsionsstellen, erhöhen den transepithelialen Widerstand und binden einige Mutagene.

Die aktuelle Evidenz, die den Einsatz von Probiotika als Zusatztherapie zu einer Krebsbehandlung unterstützt, ist begrenzt, insbesondere bei Krebspatienten, die mit einer Chemotherapie behandelt werden. Einige der Berichte unterstützen ihre vorteilhaften Wirkungen auf bestimmte Aspekte der Toxizität im Zusammenhang mit Chemotherapie und Strahlentherapie; Es sind jedoch große, richtig konzipierte klinische Studien erforderlich, um ihre tatsächliche Position als Teil der Krebsbehandlung zu beurteilen.

Elf Studien an Krebspatienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen, um die Wirksamkeit von Probiotika zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass Probiotika die Schwere und Häufigkeit von Durchfallerkrankungen bei Krebspatienten verringern und den Bedarf an Medikamenten gegen Durchfall verringern können, aber es sind noch weitere Studien erforderlich, um die wahre Wirkung zu beurteilen. Die Bedeutung von Probiotika bei der Behandlung von akutem Durchfall wird durch eine Metaanalyse von 34 randomisierten placebokontrollierten Studien gestützt, die eine signifikante Verringerung der Durchfallhäufigkeit mit besserer Wirkung insbesondere in der pädiatrischen Gruppe zeigten. Die meisten dieser Studien wurden mit dem probiotischen Stamm Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) durchgeführt. Die Dauer von Rotavirus-Durchfall bei Kindern und Durchfall bei immungeschwächten HIV-positiven Patienten war nach Verabreichung bestimmter Lactobacilli- bzw. Saccharomyces boulardii.

Forscher können nur anekdotische Berichte über die Verwendung von Probiotika bei Patienten mit Neutropenie finden. In experimentellen Modellen mit Cyclophosphamid-behandelten Mäusen wurde eine vorbeugende Behandlung mit immunmodulatorischen Laktobazillen erfolgreich zum Schutz vor Myelosuppression und Immunsuppression eingesetzt. Laktobazillen waren in der Lage, eine frühe Erholung von Neutrophilen im Blut zu induzieren, die Rekrutierung von Fresszellen zu infektiösen Stellen zu verbessern und die Resistenz gegen den opportunistischen Erreger C. albicans zu erhöhen. In einer anderen ähnlichen Studie verkürzte die Verabreichung eines hitzeinaktivierten Enterococcus faecalis-Stammes die Dauer der Cyclophosphamid-induzierten Neutropenie und beschleunigte die Wiederherstellung der Neutrophilenzahl. Das wichtige Merkmal der Milchsäurebakterien ist die Fähigkeit, kurzkettige Fettsäuren zu produzieren, die ein wichtiger Metabolit für Kolonozyten sind und auf diese Weise an der schnelleren Wiederherstellung der Schleimhaut nach einer Chemotherapie teilnehmen können.

Probiotika fallen in die Kategorie der als "allgemein als sicher angesehenen" Organismen. Die Sicherheitsbedenken bei der probiotischen Verabreichung bei Krebspatienten beziehen sich hauptsächlich auf das Infektionsrisiko durch probiotische Bakterien und die Übertragung von Antibiotikaresistenzen.

Viele probiotische Stämme sind von Natur aus resistent gegen Antibiotika, aber der Großteil dieser Resistenz ist intrinsisch (chromosomal kodiert) und daher nicht übertragbar. Dies könnte eine Gefahr darstellen, wenn Probiotika zu Infektionserregern werden, andererseits können probiotische Stämme mit intrinsischer Antibiotikaresistenz Patienten zugute kommen, deren normale Darmflora durch die Verabreichung verschiedener antimikrobieller Mittel stark reduziert oder aus dem Gleichgewicht geraten ist. Bei manchen Stämmen (z. LGG) wurde der plasmidfreie Status nachgewiesen, aber gleichzeitig wurde gezeigt, dass einige Stämme potenziell übertragbare plasmidkodierte Antibiotikaresistenzgene tragen können, was zur Bildung neuer antibiotikaresistenter Erreger führen könnte. Daher ist eine der wichtigsten Anforderungen an probiotische Stämme, dass sie keine übertragbaren Antibiotikaresistenzgene tragen sollten.

Obwohl die Inzidenz von Infektionen durch Milchsäurebakterien äußerst gering ist, besteht ein gewisses Risiko, dass sie pathogen werden können. In Fallberichten wird erwähnt, dass Probiotika lokale Infektionen wie Brustinfektionen, Infektionen des Verdauungstrakts, Harnwegsinfektionen und Meningitis verursachen. Obwohl Laktobazillen-Bakteriämien in der pädiatrischen Population sehr ungewöhnlich und selten sind. Sie wurden naturgemäß häufiger bei immunsupprimierten Patienten beobachtet, wie beispielsweise bei Patienten mit Knochenmarktransplantation oder bei Patienten mit AIDS, was auch eine geringe Virulenz dieser Stämme zeigt. Darüber hinaus wiesen klinische Isolate von L. rhamnosus, die in diesen Fällen gefangen wurden, einige signifikante phänotypische Unterschiede in einer oder mehreren Eigenschaften auf, die mit Virulenz assoziiert sind, verglichen mit jenen, die als probiotische Stämme verwendet werden. Bedenken hinsichtlich einer iatrogenen Infektion sind einer der Hauptgründe für die begrenzte Erfahrung mit der Verabreichung von Probiotika bei Patienten mit Granulozytopenie. Außerdem kommt es durch die Chemotherapie nicht nur zu einer Neutropenie, sondern auch zu einem lokalen Befall der Darmschleimhaut und damit besteht hypothetisch die Möglichkeit einer bakteriellen Translokation. Dieses Phänomen wird durch eine defekte Darmbarriere, Immunsuppression und auch Darmfrühgeburt verursacht. Es wurde als Passage lebensfähiger einheimischer Bakterien aus dem Gastrointestinaltrakt zu extraintestinalen Stellen beschrieben und kann zur Übertragung von Bakterien auf andere Organe führen, wodurch möglicherweise Bakteriämie, Septikämie und multiples Organversagen verursacht werden. Beweise aus Tiermodellstudien deuten jedoch darauf hin, dass es tatsächlich zu einer Verringerung der Translokation anderer Bakterien kommt, wenn Probiotika verabreicht werden, im Gegensatz zur Transmigration probiotischer Bakterien in den Blutkreislauf.

Die Bedenken hinsichtlich Bakteriämie/Fungämie oder Blutkulturwachstum sind bei Krebspatienten erheblich, aber dieses Risiko muss neben jedem potenziellen Nutzen berücksichtigt werden. Eine systematische Überprüfung von 17 Studien mit Krebspatienten identifizierte nur fünf solcher Fallberichte der 756 Fälle, in denen der Konsum von Probiotika beschrieben wurde. Darüber hinaus wurden solche Fälle auch bei Patienten festgestellt, von denen nicht bekannt ist, dass sie Probiotika konsumieren. Darüber hinaus gibt es keine Hinweise aus bevölkerungsbezogenen Studien auf ein erhöhtes Risiko für Bakteriämie oder Endokarditis aufgrund von Probiotika, und ihre Inzidenz blieb trotz der derzeit weit verbreiteten Verwendung von Probiotika immer noch äußerst gering. Sogar Ergebnisse einiger kleiner Studien in Gruppen spezifischer immungeschwächter Patienten (z. B. Patienten mit HIV-Infektion) unterstützen die Sicherheit bestimmter probiotischer Stämme.

Einer der jüngsten systematischen Reviews identifizierte 11.977 Publikationen, von denen 622 Studien (darunter 24.615 Teilnehmer, die Probiotika einnahmen) in den Review eingeschlossen wurden. Basierend auf den gemeldeten unerwünschten Ereignissen zeigten randomisierte kontrollierte Studien kein statistisch signifikant erhöhtes relatives Risiko für die Gesamtzahl der aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (relatives Risiko (RR) = 1,00; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; Magen-Darm; Infektionen; oder andere unerwünschte Ereignisse, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (RR = 1,06; 95 % KI: 0,97; 1,16; p = 0,201), die mit der kurzfristigen Verwendung von Probiotika im Vergleich zu den Teilnehmern der Kontrollgruppe in Verbindung gebracht wurden; Langzeitwirkungen sind weitgehend unbekannt. Fallstudien deuteten darauf hin, dass bei Teilnehmern mit eingeschränkter Gesundheit am wahrscheinlichsten unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Probiotika auftreten. Randomisierte Kontrollstudien (RCTs) mit Teilnehmern mit mittlerem Risiko und kritisch Kranken berichteten jedoch nicht über ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu Teilnehmern der Kontrollgruppe. Abschließend stellen die Autoren dieser Analyse fest, dass die verfügbare Evidenz in RCTs nicht auf ein erhöhtes Risiko hindeutet; seltene unerwünschte Ereignisse sind jedoch schwer zu beurteilen. Trotz der beträchtlichen Anzahl von Publikationen ist die aktuelle Literatur jedoch nicht gut gerüstet, um Fragen zur Sicherheit probiotischer Interventionen, insbesondere in Gruppen kritisch kranker Patienten, zuverlässig zu beantworten. Dennoch berichten einige Autoren, dass in bestimmten probiotischen Gruppen wie Laktobazillen und Bifidobakterien aktuelle Erkenntnisse darauf hindeuten, dass das Risiko einer Infektion mit diesen probiotischen Gruppen dem einer Infektion mit kommensalen Stämmen ähnlich ist, und obwohl der Konsum solcher Produkte ein vernachlässigbares Risiko für die Verbraucher darstellt , einschließlich immungeschwächter Wirte. Darüber hinaus muss dieses potenzielle Risiko immer neben einem potenziellen Nutzen betrachtet werden. Trotz begrenzter Daten scheint es, dass probiotische Bakterien als lebende Mikroorganismen auch bei Neutropenie sicher verabreicht werden könnten. Zukünftige Forschung sollte sich auf die Auswahl der wirksamsten und sichersten probiotischen Stämme und deren Kombinationen und/oder die Verabreichung von Probiotika mit Präbiotika konzentrieren, um deren Erfolg bei der Aufrechterhaltung der Kolonisationsresistenz und der Prävention der unerwünschten Ereignisse der Krebsbehandlung zu steigern.

In einer vergleichbaren Phase-I-Studie wurde ein probiotischer Stamm an 11 Krebspatienten angewendet, um deren Nutzen und Sicherheit zu bewerten. Anschließend wurden 14 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, in Phase II aufgenommen. Keine der gemeldeten Fieberschübe wurde durch einen probiotischen Stamm ausgelöst, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse verzeichnet. Trotz der begrenzten Anzahl von Patienten war dies der erste direkte Beweis für die Sicherheit von Probiotika bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Einer der Gründe für die gescheiterte Wirksamkeit von Probiotika bei der Vorbeugung von febriler Neutropenie kann das Vorhandensein anderer Infektionseintritte wie z. B. zentraler Venenkatheter sein. Auch die Effizienz der Kolonisierung, Schleimhautschäden aufgrund der Chemotherapiedosis und spezifischer probiotischer Stamm können die Ursachen dafür sein. Ein weiterer Grund kann die Unfähigkeit eines probiotischen Stamms sein, alle durch die Chemotherapie induzierten Veränderungen der Darmflora zu kompensieren. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu lösen, kann die Verwendung einer Kombination mehrerer probiotischer Stämme sein. Eine geeignete Auswahl der Stämme ist erforderlich, da sie sich nicht antagonistisch zueinander verhalten dürfen. Eine andere Möglichkeit ist die Kombination von Präbiotika mit Probiotika. Dies kann nicht nur zu einer Beschleunigung der Darmkolonisation durch Probiotika führen, sondern auch zu einer Stimulierung des endogenen Florawachstums, was die Kolonisationsresistenz auf einer anderen Ebene verbessern kann.