Prevenção da Neutropenia Febril por Simbióticos em Pacientes Pediátricos com Câncer (FENSY)

A neutropenia febril (NF) é uma das principais complicações em pacientes oncológicos submetidos a quimioterapia intensiva. A flora endógena é considerada uma das principais fontes de infecções em pacientes neutropênicos. O primeiro passo no processo de infecção é a colonização do intestino por bactérias patogênicas com sua subsequente translocação através da mucosa intestinal e disseminação sistêmica.

As alterações da flora intestinal ocorrem devido à quimioterapia e também devido ao uso de antibióticos de amplo espectro, que suprimem o crescimento anaeróbico da flora intestinal normal levando a um prejuízo da resistência à colonização. A inibição competitiva da colonização da mucosa intestinal por microrganismos patogênicos usando simbióticos pode representar uma das opções potenciais para a prevenção da neutropenia febril em pacientes com câncer. Em comparação com a descontaminação intestinal seletiva existente com quinolonas e/ou sulfametoxazol-trimetoprima, os investigadores podem esperar também uma redução da incidência de infecções fúngicas e gram-positivas devido a alterações na microflora intestinal. Com base nos resultados de estudos em animais, os probióticos provavelmente também podem levar a uma redução na duração da neutropenia e aumentar a imunidade.

Os simbióticos representam a combinação de dois componentes: probióticos e prebióticos. Os probióticos são microrganismos vivos, que na forma de drogas ou suplementos alimentares administrados em uma dose suficiente ajudam a manter o equilíbrio microbiano benéfico para a saúde no trato digestivo de um ser humano ou outro hospedeiro. Os prebióticos são ingredientes alimentares não digeríveis por nossas enzimas digestivas, mas podem ser fermentados por bactérias em nosso intestino e, dessa forma, estimular seletivamente o crescimento ou a atividade de cepas bacterianas sacarolíticas específicas.

Bactérias lácticas são atualmente amplamente utilizadas na prevenção e tratamento de certas doenças infecciosas. Estimulam o sistema imunológico, competem por substrato com bactérias patogênicas, produzem bacteriocinas, inibem competitivamente sítios de adesão bacteriana, aumentam a resistência transepitelial e ligam-se a alguns mutagênicos.

As evidências atuais que apóiam o uso de probióticos como terapia adjuvante ao tratamento anticancerígeno são limitadas, especialmente em pacientes com câncer tratados com quimioterapia. Alguns dos relatórios apóiam seus efeitos benéficos em certos aspectos da toxicidade relacionados à quimioterapia e à radioterapia; no entanto, grandes ensaios clínicos adequadamente desenhados são necessários para avaliar sua real posição como parte do tratamento anticancerígeno.

Onze estudos em pacientes com câncer foram incluídos na meta-análise para avaliar a eficácia dos probióticos. Os resultados mostram que os probióticos podem reduzir a gravidade e a frequência da diarreia em pacientes com câncer e podem reduzir a necessidade de medicação antidiarreica, mas ainda são necessários mais estudos para avaliar o verdadeiro efeito. A importância dos probióticos no tratamento da diarreia aguda é corroborada por meta-análise de 34 estudos randomizados controlados por placebo, que mostraram redução significativa na incidência de diarreia com melhor efeito principalmente no grupo pediátrico. A maioria desses estudos foi realizada com a cepa probiótica Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). A duração da diarreia por rotavírus em crianças e da diarreia em pacientes HIV-positivos imunocomprometidos foi significativamente reduzida após a administração de certas cepas de Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Os investigadores podem encontrar apenas relatos anedóticos sobre o uso de probióticos em pacientes com neutropenia. Em modelos experimentais com camundongos tratados com ciclofosfamida, o tratamento preventivo com lactobacilos imunomoduladores foi usado com sucesso para proteção contra mielossupressão e imunossupressão. Os lactobacilos foram capazes de induzir uma recuperação precoce de neutrófilos no sangue, melhorar o recrutamento de células fagocitárias para locais infecciosos e aumentar a resistência contra o patógeno oportunista C. albicans. Em outro estudo semelhante, a administração de uma cepa de Enterococcus faecalis inativada pelo calor encurtou a duração da neutropenia induzida por ciclofosfamida e acelerou a restituição da contagem de neutrófilos. A característica importante das bactérias ácido-láticas é a capacidade de produzir ácidos graxos de cadeia curta, que é um metabólito importante para os colonócitos e assim podem participar da restituição mais rápida da mucosa após a quimioterapia.

Os probióticos se enquadram na categoria de organismos classificados como "geralmente considerados seguros". As preocupações de segurança com a administração de probióticos em pacientes com câncer estão relacionadas principalmente ao risco de infecção causada por bactérias probióticas e à transferência de resistência aos antibióticos.

Muitas cepas de probióticos são naturalmente resistentes a antibióticos, mas a maioria dessa resistência é intrínseca (codificada cromossomicamente) e, portanto, não transmissível. Isso pode ser um perigo, quando os probióticos se tornam agentes infecciosos, por outro lado, cepas probióticas com resistência intrínseca a antibióticos podem beneficiar pacientes, cuja microflora intestinal normal tornou-se muito reduzida ou desequilibrada devido à administração de vários agentes antimicrobianos. Para algumas cepas (por exemplo, LGG), o status livre de plasmídeos foi comprovado, mas ao mesmo tempo foi demonstrado que algumas cepas podem carregar genes de resistência a antibióticos codificados por plasmídeos potencialmente transmissíveis, o que pode levar à formação de novos patógenos resistentes a antibióticos. Portanto, um dos principais requisitos para cepas probióticas é que elas não carreguem genes transmissíveis de resistência a antibióticos.

Apesar do fato de que a incidência de infecções causadas por bactérias do ácido láctico é extremamente baixa, existe certo risco de que elas possam se tornar patogênicas. Em relatos de casos, os probióticos são mencionados como causadores de infecções locais, como infecções pulmonares, infecções do trato digestivo, infecções do trato urinário e meningite. Embora as bacteremias relatadas por lactobacilos sejam muito incomuns e raras na população pediátrica. Eles foram naturalmente mais observados em pacientes imunocomprometidos, como em pacientes com transplante de medula óssea ou em pacientes com AIDS, o que também demonstra baixa virulência dessas cepas. Além disso, os isolados clínicos de L. rhamnosus capturados nesses casos apresentaram algumas diferenças fenotípicas significativas em uma ou mais propriedades associadas à virulência em comparação com aqueles usados ​​como cepas probióticas. A preocupação com a infecção iatrogênica é uma das principais razões para a experiência limitada com a administração de probióticos em pacientes granulocitopênicos. Além disso, devido à quimioterapia, ocorre não apenas neutropenia, mas também acometimento local da mucosa intestinal e, portanto, hipoteticamente, surge a possibilidade de translocação bacteriana. Este fenômeno é causado por uma barreira intestinal defeituosa, imunossupressão e também prematuridade intestinal. Foi descrita como a passagem de bactérias nativas viáveis ​​do trato gastrointestinal para locais extraintestinais e pode resultar na transferência de bactérias para outros órgãos, causando potencialmente bacteremia, septicemia e falência de múltiplos órgãos. No entanto, evidências de estudos em modelos animais sugerem que há realmente uma redução na translocação de outras bactérias quando os probióticos são administrados, em oposição à transmigração de bactérias probióticas na corrente sanguínea.

As preocupações em torno de bacteremia/fungemia ou crescimento de hemoculturas são significativas em pacientes com câncer, mas esse risco precisa ser considerado juntamente com qualquer benefício potencial. A revisão sistemática, incluindo 17 estudos com pacientes com câncer, identificou apenas cinco desses relatos de casos dos 756 casos descritos consumindo probióticos. Além disso, esses casos também foram observados em pacientes que não consumiam probióticos. Além disso, não há evidências de estudos populacionais de qualquer risco aumentado de bacteremia ou endocardite devido a probióticos e sua incidência ainda permanece extremamente baixa, apesar do uso generalizado de probióticos. Mesmo as descobertas de alguns pequenos estudos em grupos de pacientes imunocomprometidos específicos (por exemplo, pacientes com infecção por HIV) apóiam a segurança de cepas probióticas específicas.

Uma das revisões sistemáticas mais recentes identificou 11.977 publicações, das quais 622 estudos (incluindo 24.615 participantes usando probióticos) foram incluídos na revisão. Com base nos eventos adversos relatados, os ensaios clínicos randomizados não mostraram risco relativo estatisticamente significativo do número total de eventos adversos experimentados (risco relativo (RR) = 1,00; intervalo de confiança de 95% (IC): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinal; infecções; ou outros eventos adversos, incluindo eventos adversos graves (RR = 1,06; IC 95%: 0,97, 1,16; p = 0,201), associados ao uso de probióticos a curto prazo em comparação com os participantes do grupo controle; efeitos a longo prazo são amplamente desconhecidos. Estudos de caso sugeriram que os participantes com saúde comprometida são mais propensos a experimentar eventos adversos associados aos probióticos. No entanto, ensaios clínicos randomizados (RCTs) em participantes de risco médio e gravemente doentes não relataram um risco estatisticamente aumentado de eventos adversos em comparação com os participantes do grupo controle. Em conclusão, os autores desta análise afirmam que as evidências disponíveis em RCTs não indicam um risco aumentado; no entanto, eventos adversos raros são difíceis de avaliar. No entanto, apesar do número substancial de publicações, a literatura atual não está bem equipada para responder questões sobre a segurança das intervenções probióticas com confiança, especialmente em grupos de pacientes gravemente enfermos. No entanto, em grupos específicos de probióticos, como lactobacilos e bifidobactérias, alguns autores relatam que as evidências atuais sugerem que o risco de infecção por esses grupos de probióticos é semelhante ao de infecção por cepas comensais e, embora o consumo de tais produtos apresente um risco insignificante para os consumidores , incluindo hospedeiros imunocomprometidos. Além disso, esse risco potencial precisa ser sempre considerado ao lado de qualquer benefício potencial. Apesar dos dados limitados, parece que as bactérias probióticas como microorganismos vivos podem ser administradas com segurança mesmo em caso de neutropenia. Pesquisas futuras devem se concentrar na seleção de cepas probióticas mais eficazes e seguras e suas combinações e/ou administração de probióticos com prebióticos para aumentar seu sucesso na manutenção da resistência à colonização e na prevenção de eventos adversos do tratamento anticancerígeno.

Em um estudo comparável de fase I, a cepa probiótica foi aplicada a 11 pacientes com câncer para avaliar seus benefícios e segurança. Posteriormente, 14 pacientes com leucemia mielóide aguda tratados com quimioterapia foram incluídos na fase II. Nenhum dos episódios febris relatados foi induzido por cepa probiótica e nenhum evento adverso grave foi registrado. Apesar do número limitado de pacientes, esta foi a primeira evidência direta da segurança dos probióticos em pacientes recebendo quimioterapia.

Uma das causas da falha na eficácia dos probióticos na prevenção da neutropenia febril pode ser a presença de outras entradas de infecção, como cateteres venosos centrais. Além disso, a eficiência da colonização, o dano da mucosa devido à dose de quimioterapia e a cepa probiótica específica podem ser as causas disso. Outra razão pode ser a incapacidade de uma cepa probiótica compensar todas as alterações na microflora intestinal induzidas pela quimioterapia. Uma maneira de resolver esse problema pode ser o uso da combinação de várias cepas probióticas. É necessária a seleção apropriada de cepas, pois elas não devem se comportar de forma antagônica entre si. Outra opção é usar a combinação de prebióticos com probióticos. Isso pode levar não apenas à aceleração da colonização intestinal por probióticos, mas também à estimulação do crescimento da flora endógena, o que pode aumentar a resistência à colonização em outro nível.