Forebyggelse af febril neutropeni med synbiotika hos pædiatriske kræftpatienter (FENSY)

Febril neutropeni (FN) er en væsentlig komplikation hos cancerpatienter, der gennemgår intensiv kemoterapi. Endogen flora anses for at være en af ​​hovedkilderne til infektioner hos neutropene patienter. Det første trin i infektionsprocessen er kolonisering af tarmen af ​​patogene bakterier med deres efterfølgende translokation gennem tarmslimhinden og systemisk spredning.

Ændringerne i tarmfloraen opstår på grund af kemoterapi og også på grund af brugen af ​​bredspektrede antibiotika, som undertrykker anaerob vækst af den normale tarmflora, hvilket fører til skade på koloniseringsresistens. Konkurrencedygtig hæmning af tarmslimhindekolonisering af patogene mikroorganismer ved hjælp af synbiotika kunne repræsentere en af ​​de potentielle muligheder for forebyggelse af febril neutropeni hos cancerpatienter. Sammenlignet med den eksisterende selektive tarmdekontaminering med quinoloner og/eller trimethoprim-sulfamethoxazol, kan efterforskere også forvente en reduktion af forekomsten af ​​svampe- og grampositive infektioner på grund af ændringer i tarmmikrofloraen. Baseret på resultaterne af dyreforsøg kan probiotika sandsynligvis også føre til en reduktion i varigheden af ​​neutropeni og øge immuniteten.

Synbiotika repræsenterer en kombination af to komponenter: probiotika og præbiotika. Probiotika er levende mikroorganismer, som i form af lægemidler eller kosttilskud administreret i en tilstrækkelig dosis hjælper med at opretholde en sundhedsmæssig gavnlig mikrobiel balance i fordøjelseskanalen hos et menneske eller en anden vært. Præbiotika er fødevareingredienser, der er ufordøjelige for vores fordøjelsesenzymer, men kan fermenteres af bakterier i vores tarm og på denne måde stimulere selektivt vækst eller aktivitet af specifikke sakkarolytiske bakteriestammer.

Mælkesyrebakterier er i dag meget udbredt til forebyggelse og behandling af visse infektionssygdomme. De stimulerer immunsystemet, konkurrerer om substrat med patogene bakterier, producerer bakteriociner, inhiberer kompetitivt bakterielle adhæsionssteder, øger den transepitheliale resistens og binder nogle mutagener.

Aktuel evidens, der understøtter probiotisk brug som supplerende terapi til kræftbehandling, er begrænset, især hos cancerpatienter behandlet med kemoterapi. Nogle af rapporterne understøtter deres gavnlige virkninger på visse aspekter af toksicitet relateret til kemoterapi og strålebehandling; der er dog behov for store korrekt designede kliniske forsøg for at vurdere deres reelle position som en del af kræftbehandling.

Elleve undersøgelser af cancerpatienter blev inkluderet i meta-analyse for at vurdere effektiviteten af ​​probiotika. Resultater viser, at probiotika kan reducere sværhedsgraden og hyppigheden af ​​diarré hos patienter med kræft og kan reducere behovet for anti-diarré medicin, men stadig flere undersøgelser er nødvendige for at vurdere den sande effekt. Betydningen af ​​probiotika i behandlingen af ​​akut diarré understøttes af meta-analyse af 34 randomiserede placebokontrollerede studier, som viste signifikant reduktion i diarréforekomst med bedre effekt især i den pædiatriske gruppe. De fleste af disse undersøgelser blev udført med den probiotiske stamme Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Varigheden af ​​rotavirusdiarré hos børn og diarré hos immunkompromitterede HIV-positive patienter blev signifikant forkortet efter administration af visse stammer af Lactobacilli hhv. Saccharomyces boulardii.

Efterforskere kan kun finde anekdotiske rapporter om brug af probiotika hos patienter med neutropeni. I eksperimentelle modeller med cyclophosphamid-behandlede mus blev forebyggende behandling med immunmodulerende lactobaciller med succes brugt til at beskytte mod myelosuppression og immunsuppression. Lactobaciller var i stand til at inducere en tidlig genopretning af neutrofiler i blodet, forbedre rekrutteringen af ​​fagocytiske celler til infektionssteder og øge modstanden mod det opportunistiske patogen C. albicans. I en anden lignende undersøgelse forkortede administration af varmeinaktiveret stamme af Enterococcus faecalis varigheden af ​​cyclophosphamid-induceret neutropeni og fremskyndede restitutionen af ​​neutrofiltallet. Mælkesyrebakteriernes vigtige egenskab er evnen til at producere fedtsyrer med kort kæde, som er en vigtig metabolit for colonocytter, og på denne måde kan de deltage i en hurtigere restitution af slimhinden efter kemoterapi.

Probiotika falder ind under kategorien af ​​organismer, der er klassificeret som "generelt betragtet som sikre". Sikkerhedsproblemerne med probiotisk administration hos cancerpatienter er hovedsageligt relateret til risikoen for infektion forårsaget af probiotiske bakterier og overførsel af antibiotikaresistens.

Mange probiotikastammer er naturligt resistente over for antibiotika, men størstedelen af ​​denne resistens er iboende (kromosomalt kodet) og derfor ikke-overførbar. Dette kan være en fare, når probiotika bliver smitsomme stoffer, på den anden side kan probiotiske stammer med iboende antibiotikaresistens være til gavn for patienter, hvis normale tarmmikroflora er blevet stærkt reduceret eller ubalanceret på grund af administrationen af ​​forskellige antimikrobielle midler. For nogle stammer (f.eks. LGG) blev plasmidfri status bevist, men samtidig blev det vist, at nogle stammer kan bære potentielt overførbare plasmidkodede antibiotikaresistensgener, hvilket kan føre til dannelsen af ​​nye antibiotikaresistente patogener. Derfor er et af nøglekravene for probiotiske stammer, at de ikke bør bære overførbare antibiotikaresistensgener.

På trods af at forekomsten af ​​infektioner forårsaget af mælkesyrebakterier er ekstremt lav, er der en vis risiko for, at de kan blive sygdomsfremkaldende. I sagsrapporter nævnes probiotika som forårsagende lokale infektioner såsom brystinfektioner, fordøjelsesinfektioner, urinvejsinfektioner og meningitis. Selvom rapporteret lactobacilli er bakteriæmi meget usædvanlig og sjælden i den pædiatriske population. De blev naturligt oftere observeret hos immunkompromitterede patienter, såsom hos patienter med knoglemarvstransplantation eller hos patienter med AIDS, hvilket også viser lav virulens af disse stammer. Desuden havde kliniske isolater af L. rhamnosus fanget i disse tilfælde nogle signifikante fænotypiske forskelle i en eller flere egenskaber forbundet med virulens sammenlignet med dem, der anvendes som probiotiske stammer. Bekymringer om iatrogen infektion er en af ​​hovedårsagerne til begrænset erfaring med administration af probiotika til granulocytopeniske patienter. Hertil kommer, på grund af kemoterapi det kommer ikke kun til neutropeni, men også til lokal affektion af tarmslimhinden og derfor hypotetisk opstår muligheden for bakteriel translokation. Dette fænomen er forårsaget af en defekt tarmbarriere, immunsuppression og også tarmpræmaturitet. Det blev beskrevet som passage af levedygtige oprindelige bakterier fra mave-tarmkanalen til ekstraintestinale steder og kan resultere i overførsel af bakterier til andre organer, hvilket potentielt kan forårsage bakteriemi, septikæmi og multipel organsvigt. Beviser fra dyremodelundersøgelser tyder dog på, at der faktisk er en reduktion i translokationen af ​​andre bakterier, når probiotika gives, i modsætning til transmigration af probiotiske bakterier til blodbanen.

Bekymringerne omkring bakteriæmi/svampemi eller blodkulturvækst er betydelige hos cancerpatienter, men denne risiko skal overvejes sammen med enhver potentiel fordel. Systematisk gennemgang, inklusive 17 undersøgelser med cancerpatienter, identificerede kun fem sådanne case-rapporter af de 756 tilfælde, der blev beskrevet, hvor de indtog probiotika. Desuden blev sådanne tilfælde også bemærket hos patienter, der ikke vides at indtage probiotika. Derudover er der ingen evidens fra befolkningsbaserede undersøgelser for øget risiko for bakteriæmi eller endokarditis på grund af probiotika, og deres forekomst forblev stadig ekstremt lav på trods af den nuværende udbredte brug af probiotika. Selv resultater af nogle små undersøgelser i grupper af specifikke immunkompromitterede patienter (f.eks. patienter med HIV-infektion) understøtter sikkerheden af ​​særlige probiotiske stammer.

Et af de seneste systematiske review identificerede 11.977 publikationer, hvoraf 622 undersøgelser (inkluderede 24.615 deltagere, der brugte probiotika) var inkluderet i gennemgangen. Baseret på rapporterede bivirkninger viste randomiserede kontrollerede forsøg ingen statistisk signifikant øget relativ risiko for det samlede antal af oplevede bivirkninger (Relativ risiko (RR) = 1,00; 95 % konfidensinterval (CI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinale; infektioner; eller andre uønskede hændelser, herunder alvorlige bivirkninger (RR = 1,06; 95 % CI: 0,97, 1,16; p = 0,201), forbundet med kortvarig probiotisk brug sammenlignet med kontrolgruppedeltagere; langtidseffekter er stort set ukendte. Casestudier antydede, at deltagere med kompromitteret helbred er mest tilbøjelige til at opleve bivirkninger forbundet med probiotika. Imidlertid rapporterede randomiserede kontrolforsøg (RCT'er) i medium-risiko og kritisk syge deltagere ikke en statistisk signifikant øget risiko for uønskede hændelser sammenlignet med kontrolgruppedeltagere. Som konklusion siger forfatterne til denne analyse, at den tilgængelige evidens i RCT'er ikke indikerer en øget risiko; sjældne bivirkninger er dog svære at vurdere. På trods af det betydelige antal publikationer er den nuværende litteratur dog ikke godt rustet til at besvare spørgsmål om sikkerheden ved probiotiske indgreb med tillid, især i grupper af kritisk syge patienter. Ikke desto mindre rapporterer nogle forfattere i en specifik probiotikagruppe, som lactobaciller og bifidobakterier, at nuværende bevis tyder på, at risikoen for infektion med disse probiotiske grupper svarer til risikoen for infektion med kommensale stammer, og selvom indtagelse af sådanne produkter udgør en ubetydelig risiko for forbrugerne , herunder immunkompromitterede værter. Desuden skal denne potentielle risiko altid overvejes sammen med enhver potentiel fordel. På trods af begrænsede data ser det ud til, at probiotiske bakterier som levende mikroorganismer kan administreres sikkert selv i tilfælde af neutropeni. Fremtidig forskning bør fokusere på udvælgelse af de mest effektive og sikre probiotiske stammer og deres kombinationer og/eller administration af probiotika med præbiotika for at øge deres succes med at opretholde koloniseringsresistens og forebyggelse af bivirkninger ved anticancerbehandling.

I en sammenlignelig undersøgelse blev fase I. probiotisk stamme anvendt på 11 cancerpatienter for at evaluere deres fordele og sikkerhed. Efterfølgende blev 14 patienter med akut myeloid leukæmi behandlet med kemoterapi indskrevet i fase II. Ingen af ​​de rapporterede febrile episoder blev induceret af probiotisk stamme, og ingen alvorlige bivirkninger blev registreret. På trods af et begrænset antal patienter var dette det første direkte bevis på probiotikas sikkerhed hos patienter, der fik kemoterapi.

En af årsagerne til mislykket virkning af probiotika til forebyggelse af febril neutropeni kan være tilstedeværelsen af ​​andre infektioner, såsom centrale venekatetre. Også effektiviteten af ​​kolonisering, slimhindeskader på grund af kemoterapidosis og specifik probiotisk stamme kan være årsagerne til dette. En anden årsag kan være en probiotisk stammes manglende evne til at kompensere for alle ændringer i tarmmikrofloraen induceret af kemoterapi. En måde at løse dette problem på kan være brug af en kombination af flere probiotiske stammer. Passende udvælgelse af stammer er påkrævet, fordi de ikke må opføre sig antagonistisk over for hinanden. En anden mulighed er at bruge en kombination af præbiotika med probiotika. Dette kan ikke kun føre til acceleration af tarmkolonisering med probiotika, men også til stimulering af endogen flora-vækst, hvilket kan øge koloniseringsresistens på et andet niveau.