Forebygging av febril nøytropeni med synbiotika hos pediatriske kreftpasienter (FENSY)

Febril nøytropeni (FN) er en stor komplikasjon hos kreftpasienter som gjennomgår intensiv kjemoterapi. Endogen flora anses å være en av hovedkildene til infeksjoner hos nøytropene pasienter. Det første trinnet i infeksjonsprosessen er kolonisering av tarmen av patogene bakterier med deres påfølgende translokasjon gjennom tarmslimhinnen og systemisk spredning.

Endringene i tarmfloraen oppstår på grunn av kjemoterapi og også på grunn av bruken av bredspektrede antibiotika, som undertrykker anaerob vekst av den normale tarmfloraen som fører til skade på koloniseringsresistens. Konkurrerende hemming av tarmslimhinnekolonisering av patogene mikroorganismer ved bruk av synbiotika kan representere et av de potensielle alternativene for forebygging av febril nøytropeni hos kreftpasienter. Sammenlignet med den eksisterende selektive tarmdekontamineringen med kinoloner og/eller trimetoprim-sulfametoksazol, kan etterforskere forvente også reduksjon av forekomsten av sopp- og grampositive infeksjoner på grunn av endringer i tarmmikrofloraen. Basert på resultatene fra dyrestudier kan probiotika trolig også føre til en reduksjon i varigheten av nøytropeni og øke immuniteten.

Synbiotika representerer en kombinasjon av to komponenter: probiotika og prebiotika. Probiotika er levende mikroorganismer, som i form av legemidler eller kosttilskudd administrert i en tilstrekkelig dose bidrar til å opprettholde helsemessig gunstig mikrobiell balanse i fordøyelseskanalen til et menneske eller en annen vert. Prebiotika er matingredienser som er ufordøyelige for våre fordøyelsesenzymer, men kan fermenteres av bakterier i tarmen vår og på denne måten stimulere selektivt vekst eller aktivitet av spesifikke sakkarolytiske bakteriestammer.

Melkesyrebakterier er i dag mye brukt i forebygging og behandling av visse infeksjonssykdommer. De stimulerer immunsystemet, konkurrerer om substrat med patogene bakterier, produserer bakteriociner, hemmer konkurransedyktig bakterielle adhesjonssteder, øker den transepiteliale motstanden og binder noen mutagener.

Nåværende bevis som støtter probiotisk bruk som tilleggsterapi til kreftbehandling er begrenset, spesielt hos kreftpasienter behandlet med kjemoterapi. Noen av rapportene støtter deres gunstige effekter på visse aspekter av toksisitet relatert til kjemoterapi og strålebehandling; store, riktig utformede kliniske studier er imidlertid nødvendige for å vurdere deres virkelige posisjon som en del av kreftbehandling.

Elleve studier på kreftpasienter ble inkludert i metaanalyse for å vurdere effektiviteten av probiotika. Resultatene viser at probiotika kan redusere alvorlighetsgraden og hyppigheten av diaré hos pasienter med kreft og kan redusere behovet for medisin mot diaré, men det er fortsatt behov for flere studier for å vurdere den sanne effekten. Betydningen av probiotika i behandlingen av akutt diaré støttes av metaanalyse av 34 randomiserte placebokontrollerte studier, som viste signifikant reduksjon i diaréforekomst med bedre effekt spesielt i pediatrisk gruppe. De fleste av disse studiene ble utført med den probiotiske stammen Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Varigheten av rotavirusdiaré hos barn og diaré hos immunkompromitterte HIV-positive pasienter ble betydelig forkortet etter administrering av visse stammer av Lactobacilli hhv. Saccharomyces boulardii.

Etterforskere kan bare finne anekdotiske rapporter om bruk av probiotika hos pasienter med nøytropeni. I eksperimentelle modeller med cyklofosfamidbehandlede mus ble forebyggende behandling med immunmodulerende laktobaciller vellykket brukt for å beskytte mot myelosuppresjon og immunsuppresjon. Laktobaciller var i stand til å indusere en tidlig utvinning av nøytrofiler i blod, forbedre rekruttering av fagocytiske celler til infeksjonssteder og øke motstanden mot det opportunistiske patogenet C. albicans. I en annen lignende studie forkortet administrasjon av varmeinaktivert stamme av Enterococcus faecalis varigheten av cyklofosfamidindusert nøytropeni og fremskyndet restitusjonen av nøytrofiltallet. Det viktige trekk ved melkesyrebakteriene er evnen til å produsere fettsyrer med kort kjede, som er en viktig metabolitt for kolonocytter og på denne måten kan de delta i raskere restitusjon av slimhinnen etter kjemoterapi.

Probiotika faller inn i kategorien organismer klassifisert som "generelt sett på som trygge". Sikkerhetsproblemene med probiotisk administrering hos kreftpasienter er hovedsakelig knyttet til risiko for infeksjon forårsaket av probiotiske bakterier og overføring av antibiotikaresistens.

Mange probiotikastammer er naturlig resistente mot antibiotika, men størstedelen av denne resistensen er iboende (kromosomalt kodet) og derfor ikke-overførbar. Dette kan være en fare når probiotika blir smittestoffer, på den annen side kan probiotiske stammer med iboende antibiotikaresistens være til nytte for pasienter, hvis normale tarmmikroflora har blitt sterkt redusert eller ubalansert på grunn av administrering av ulike antimikrobielle midler. For noen stammer (f.eks. LGG) ble plasmidfri status bevist, men samtidig ble det vist at noen stammer kan bære potensielt overførbare plasmidkodede antibiotikaresistensgener, noe som kan føre til dannelse av nye antibiotikaresistente patogener. Derfor er et av nøkkelkravene for probiotiske stammer at de ikke skal bære overførbare antibiotikaresistensgener.

Til tross for at forekomsten av infeksjoner forårsaket av melkesyrebakterier er ekstremt lav, er det en viss risiko for at de kan bli patogene. I saksrapporter nevnes probiotika som forårsaker lokale infeksjoner som brystinfeksjoner, fordøyelsesinfeksjoner, urinveisinfeksjoner og meningitt. Selv om rapportert laktobacilli er bakteriemi svært uvanlig og sjelden i den pediatriske befolkningen. De ble naturlig oftere observert hos immunkompromitterte pasienter, for eksempel hos pasienter med benmargstransplantasjon eller hos pasienter med AIDS, som også viser lav virulens av disse stammene. Dessuten hadde kliniske isolater av L. rhamnosus fanget i disse tilfellene noen signifikante fenotypiske forskjeller i en eller flere egenskaper assosiert med virulens sammenlignet med de som brukes som probiotiske stammer. Bekymringer for iatrogen infeksjon er en av hovedårsakene til begrenset erfaring med administrering av probiotika hos granulocytopeniske pasienter. I tillegg, på grunn av kjemoterapi kommer det ikke bare til nøytropeni, men også til lokal affeksjon av tarmslimhinnen og derfor hypotetisk oppstår muligheten for bakteriell translokasjon. Dette fenomenet er forårsaket av en defekt tarmbarriere, immunsuppresjon og også prematuritet i tarmen. Det ble beskrevet som passasje av levedyktige urfolksbakterier fra mage-tarmkanalen til ekstraintestinale steder og kan føre til overføring av bakterier til andre organer, og dermed potensielt forårsake bakteriemi, septikemi og multippel organsvikt. Imidlertid tyder bevis fra dyremodellstudier på at det faktisk er en reduksjon i translokasjonen av andre bakterier når probiotika gis, i motsetning til transmigrering av probiotiske bakterier inn i blodet.

Bekymringene rundt bakteriemi/sopp eller blodkulturvekst er betydelige hos kreftpasienter, men denne risikoen må vurderes sammen med potensielle fordeler. Systematisk gjennomgang inkludert 17 studier med kreftpasienter identifiserte bare fem slike kasusrapporter av de 756 tilfellene som ble beskrevet med probiotika. I tillegg ble slike tilfeller også registrert hos pasienter som ikke er kjent for å bruke probiotika. I tillegg er det ingen bevis fra populasjonsbaserte studier på økt risiko for bakteriemi eller endokarditt på grunn av probiotika, og forekomsten av disse var fortsatt ekstremt lav til tross for nåværende utbredt bruk av probiotika. Selv funn av noen små studier i grupper av spesifikke immunkompromitterte pasienter (f.eks. pasienter med HIV-infeksjon) støtter sikkerheten til bestemte probiotiske stammer.

En av de siste systematiske oversiktene identifiserte 11 977 publikasjoner, hvorav 622 studier (inkluderte 24 615 deltakere som brukte probiotika) ble inkludert i oversikten. Basert på rapporterte uønskede hendelser, viste randomiserte kontrollerte studier ingen statistisk signifikant økt relativ risiko for over alt antall opplevde bivirkninger (Relativ risiko (RR) = 1,00; 95 % konfidensintervall (KI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinale; infeksjoner; eller andre uønskede hendelser, inkludert alvorlige bivirkninger (RR = 1,06; 95 % KI: 0,97, 1,16; p = 0,201), assosiert med kortvarig probiotisk bruk sammenlignet med kontrollgruppedeltakere; langtidseffekter er stort sett ukjente. Kasusstudier antydet at deltakere med svekket helse er mest sannsynlig å oppleve uønskede hendelser assosiert med probiotika. Imidlertid rapporterte ikke randomiserte kontrollforsøk (RCT) hos middels risiko og kritisk syke deltakere en statistisk signifikant økt risiko for uønskede hendelser sammenlignet med kontrollgruppedeltakere. Som konklusjon sier forfatterne av denne analysen at tilgjengelig bevis i RCT-er ikke indikerer økt risiko; sjeldne bivirkninger er imidlertid vanskelige å vurdere. Til tross for det betydelige antallet publikasjoner, er den nåværende litteraturen imidlertid ikke godt rustet til å svare på spørsmål om sikkerheten ved probiotiske intervensjoner med tillit, spesielt i grupper av kritisk syke pasienter. Ikke desto mindre, i en spesifikk probiotikagruppe, som laktobaciller og bifidobakterier, rapporterer noen forfattere at nåværende bevis tyder på at risikoen for infeksjon med disse probiotiske gruppene er lik risikoen for infeksjon med kommensale stammer, og selv om inntak av slike produkter utgjør en ubetydelig risiko for forbrukerne , inkludert immunkompromitterte verter. Dessuten må denne potensielle risikoen alltid vurderes sammen med eventuelle potensielle fordeler. Til tross for begrensede data, ser det ut til at probiotiske bakterier som levende mikroorganismer kan administreres trygt selv ved nøytropeni. Fremtidig forskning bør fokusere på valg av de mest effektive og sikre probiotiske stammene og deres kombinasjoner, og/eller administrering av probiotika med prebiotika for å øke deres suksess med å opprettholde koloniseringsresistens og forebygging av uønskede hendelser ved antikreftbehandling.

I en sammenlignbar studie ble fase I. probiotisk stamme brukt på 11 kreftpasienter for å evaluere fordelene og sikkerheten deres. Deretter ble 14 pasienter med akutt myeloid leukemi behandlet med kjemoterapi inkludert i fase II. Ingen av de rapporterte febrile episodene ble indusert av probiotisk belastning og ingen alvorlige bivirkninger ble registrert. Til tross for et begrenset antall pasienter, var dette det første direkte beviset på sikkerheten til probiotika hos pasienter som fikk kjemoterapi.

En av årsakene til mislykket effekt av probiotika i forebygging av febril nøytropeni kan være tilstedeværelsen av andre infeksjoner som sentrale venekatetre. Effektiviteten av kolonisering, slimhinneskader på grunn av kjemoterapidose og spesifikk probiotisk stamme kan også være årsakene til dette. En annen årsak kan være manglende evne til én probiotisk stamme til å kompensere alle endringer i tarmmikrofloraen indusert av kjemoterapi. En måte å løse dette problemet på kan være bruk av kombinasjon av flere probiotiske stammer. Passende utvalg av stammer er nødvendig, fordi de ikke må oppføre seg antagonistisk til hverandre. Et annet alternativ er å bruke kombinasjon av prebiotika med probiotika. Dette kan ikke bare føre til akselerasjon av tarmkolonisering av probiotika, men også til stimulering av endogen floravekst, som kan øke koloniseringsmotstanden på et annet nivå.