Zapobieganie gorączki neutropenicznej przez synbiotyki u dzieci z rakiem (FENSY)

Gorączka neutropeniczna (FN) jest głównym powikłaniem u pacjentów onkologicznych poddawanych intensywnej chemioterapii. Flora endogenna jest uważana za jedno z głównych źródeł zakażeń u pacjentów z neutropenią. Pierwszym etapem procesu infekcji jest kolonizacja jelita przez bakterie chorobotwórcze, a następnie ich translokacja przez błonę śluzową jelita i rozsiew ogólnoustrojowy.

Zmiany flory jelitowej zachodzą w wyniku chemioterapii, a także w wyniku stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, które hamują beztlenowy wzrost normalnej flory jelitowej, prowadząc do uszkodzenia odporności na kolonizację. Konkurencyjne hamowanie kolonizacji błony śluzowej jelita przez drobnoustroje chorobotwórcze przy użyciu synbiotyków może stanowić jedną z potencjalnych opcji zapobiegania gorączki neutropenicznej u pacjentów z rakiem. W porównaniu z dotychczasową selektywną dekontaminacją jelit chinolonami i/lub trimetoprimem-sulfametoksazolem badacze mogą spodziewać się również zmniejszenia częstości występowania zakażeń grzybiczych i Gram-dodatnich w wyniku zmian mikroflory jelitowej. Opierając się na wynikach badań na zwierzętach, probiotyki prawdopodobnie mogłyby również prowadzić do skrócenia czasu trwania neutropenii i zwiększenia odporności.

Synbiotyki to połączenie dwóch składników: probiotyków i prebiotyków. Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które w postaci leków lub suplementów diety podawane w odpowiedniej dawce pomagają w utrzymaniu korzystnej dla zdrowia równowagi mikrobiologicznej w przewodzie pokarmowym człowieka lub innego żywiciela. Prebiotyki to składniki pożywienia niestrawne dla naszych enzymów trawiennych, ale mogą być fermentowane przez bakterie w naszych jelitach i w ten sposób selektywnie stymulują wzrost lub aktywność określonych szczepów bakterii sacharolitycznych.

Bakterie kwasu mlekowego są obecnie szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu niektórych chorób zakaźnych. Pobudzają układ odpornościowy, konkurują o substrat z bakteriami chorobotwórczymi, wytwarzają bakteriocyny, kompetycyjnie hamują miejsca adhezji bakterii, zwiększają odporność przeznabłonkową i wiążą niektóre mutageny.

Aktualne dowody potwierdzające stosowanie probiotyków jako terapii wspomagającej leczenie przeciwnowotworowe są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów z rakiem leczonych chemioterapią. Niektóre doniesienia potwierdzają ich korzystny wpływ na niektóre aspekty toksyczności związanej z chemioterapią i radioterapią; potrzebne są jednak duże, odpowiednio zaprojektowane badania kliniczne, aby ocenić ich rzeczywistą pozycję jako elementu leczenia przeciwnowotworowego.

Jedenaście badań z udziałem pacjentów z rakiem włączono do metaanalizy w celu oceny skuteczności probiotyków. Wyniki pokazują, że probiotyki mogą zmniejszać nasilenie i częstość występowania biegunki u pacjentów z rakiem oraz mogą zmniejszać zapotrzebowanie na leki przeciwbiegunkowe, ale potrzeba jeszcze więcej badań, aby ocenić prawdziwy efekt. Znaczenie probiotyków w leczeniu ostrej biegunki potwierdza metaanaliza 34 randomizowanych badań kontrolowanych placebo, które wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania biegunki z lepszym skutkiem, zwłaszcza w grupie pediatrycznej. Większość z tych badań przeprowadzono ze szczepem probiotycznym Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Czas trwania biegunki rotawirusowej u dzieci i biegunki u pacjentów zakażonych wirusem HIV z obniżoną odpornością był znacznie skrócony po podaniu niektórych szczepów Lactobacilli wzgl. Saccharomyces boulardii.

Badacze mogą znaleźć jedynie anegdotyczne doniesienia o stosowaniu probiotyków u pacjentów z neutropenią. W modelach eksperymentalnych z myszami leczonymi cyklofosfamidem z powodzeniem zastosowano zapobiegawcze leczenie immunomodulującymi pałeczkami kwasu mlekowego w celu ochrony przed mielosupresją i immunosupresją. Pałeczki kwasu mlekowego były w stanie wywołać wczesną regenerację neutrofili we krwi, poprawić rekrutację komórek fagocytarnych do miejsc zakaźnych i zwiększyć odporność na oportunistyczny patogen C. albicans. W innym podobnym badaniu podanie inaktywowanego termicznie szczepu Enterococcus faecalis skróciło czas trwania neutropenii wywołanej cyklofosfamidem i przyspieszyło powrót liczby neutrofili. Ważną cechą bakterii kwasu mlekowego jest zdolność do wytwarzania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które są ważnym metabolitem dla kolonocytów iw ten sposób mogą uczestniczyć w szybszej restytucji błony śluzowej po chemioterapii.

Probiotyki należą do kategorii organizmów sklasyfikowanych jako „powszechnie uważane za bezpieczne”. Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania probiotyku u chorych na nowotwory związane są głównie z ryzykiem zakażenia bakteriami probiotycznymi oraz przeniesienia oporności na antybiotyki.

Wiele szczepów probiotyków jest naturalnie opornych na antybiotyki, ale większość tej oporności jest wrodzona (kodowana chromosomalnie), a zatem nieprzenoszona. Może to stanowić zagrożenie, gdy probiotyki stają się czynnikami zakaźnymi, z drugiej strony szczepy probiotyczne z naturalną opornością na antybiotyki mogą przynosić korzyści pacjentom, których normalna mikroflora jelitowa została znacznie zmniejszona lub niezrównoważona z powodu podawania różnych środków przeciwdrobnoustrojowych. Dla niektórych szczepów (np. LGG) udowodniono status wolny od plazmidów, ale jednocześnie wykazano, że niektóre szczepy mogą przenosić geny oporności na antybiotyki kodowane przez plazmidy, co może prowadzić do powstawania nowych patogenów opornych na antybiotyki. Dlatego jednym z kluczowych wymagań dla szczepów probiotycznych jest to, że nie powinny one przenosić genów oporności na antybiotyki.

Pomimo faktu, że częstość występowania zakażeń wywołanych przez bakterie kwasu mlekowego jest niezwykle niska, istnieje pewne ryzyko, że mogą one stać się chorobotwórcze. W opisach przypadków probiotyki są wymieniane jako powodujące miejscowe infekcje, takie jak infekcje klatki piersiowej, infekcje przewodu pokarmowego, infekcje dróg moczowych i zapalenie opon mózgowych. Chociaż bakteriemia wywołana przez bakterie kwasu mlekowego jest bardzo nietypowa i rzadka w populacji pediatrycznej. Naturalnie częściej obserwowano je u pacjentów z obniżoną odpornością, np. u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego lub u pacjentów z AIDS, co również świadczy o niskiej zjadliwości tych szczepów. Co więcej, kliniczne izolaty L. rhamnosus schwytane w tych przypadkach wykazywały pewne znaczące różnice fenotypowe w jednej lub kilku właściwościach związanych z wirulencją w porównaniu z tymi, które są wykorzystywane jako szczepy probiotyczne. Obawy przed zakażeniem jatrogennym są jedną z głównych przyczyn ograniczonego doświadczenia w podawaniu probiotyków pacjentom z granulocytopenią. Ponadto w wyniku chemioterapii dochodzi nie tylko do neutropenii, ale także do miejscowego zapalenia błony śluzowej jelit, a zatem hipotetycznie powstaje możliwość translokacji bakteryjnej. Zjawisko to jest spowodowane wadliwą barierą jelitową, immunosupresją, a także wcześniactwem jelit. Zostało to opisane jako przejście żywotnych rodzimych bakterii z przewodu pokarmowego do miejsc pozajelitowych i może skutkować przeniesieniem bakterii do innych narządów, potencjalnie powodując bakteriemię, posocznicę i niewydolność wielonarządową. Jednak dowody z badań na modelach zwierzęcych sugerują, że w rzeczywistości po podaniu probiotyków następuje zmniejszenie translokacji innych bakterii, w przeciwieństwie do migracji bakterii probiotycznych do krwioobiegu.

Obawy dotyczące bakteriemii/fungemii lub wzrostu posiewów krwi są istotne u pacjentów z rakiem, ale to ryzyko należy wziąć pod uwagę wraz z wszelkimi potencjalnymi korzyściami. Przegląd systematyczny obejmujący 17 badań z udziałem pacjentów z rakiem zidentyfikował tylko pięć takich opisów przypadków z 756 opisanych przypadków spożywania probiotyków. Co więcej, takie przypadki odnotowano również u pacjentów, o których nie wiadomo, czy spożywają probiotyki. Ponadto nie ma dowodów z badań populacyjnych na jakiekolwiek zwiększone ryzyko bakteriemii lub zapalenia wsierdzia z powodu probiotyków, a częstość ich występowania pozostaje bardzo niska pomimo obecnego powszechnego stosowania probiotyku. Nawet wyniki niektórych małych badań w grupach określonych pacjentów z obniżoną odpornością (np. pacjentów z zakażeniem wirusem HIV) potwierdzają bezpieczeństwo poszczególnych szczepów probiotycznych.

W jednym z najnowszych przeglądów systematycznych zidentyfikowano 11 977 publikacji, z których 622 badania (obejmujące 24 615 uczestników stosujących probiotyki) zostały uwzględnione w przeglądzie. W oparciu o zgłoszone zdarzenia niepożądane, randomizowane kontrolowane badania nie wykazały statystycznie istotnie zwiększonego względnego ryzyka wystąpienia wszystkich zdarzeń niepożądanych (ryzyko względne (RR) = 1,00; 95% przedział ufności (CI): 0,93; 1,07; p = 0,999) ; żołądkowo-jelitowy; infekcje; lub inne zdarzenia niepożądane, w tym poważne zdarzenia niepożądane (RR = 1,06; 95% CI: 0,97, 1,16; p = 0,201), związane z krótkotrwałym stosowaniem probiotyków w porównaniu z uczestnikami grupy kontrolnej; długoterminowe skutki są w dużej mierze nieznane. Studia przypadków sugerują, że uczestnicy z gorszym stanem zdrowia najprawdopodobniej doświadczą zdarzeń niepożądanych związanych z probiotykami. Jednak randomizowane badania kontrolne (RCT) u uczestników średniego ryzyka i krytycznie chorych nie wykazały statystycznie istotnie zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych w porównaniu z uczestnikami grupy kontrolnej. Podsumowując, autorzy tej analizy stwierdzają, że dostępne dowody w RCT nie wskazują na zwiększone ryzyko; jednak rzadkie zdarzenia niepożądane są trudne do oceny. Jednak pomimo znacznej liczby publikacji, aktualne piśmiennictwo nie jest dobrze wyposażone, aby w sposób pewny odpowiedzieć na pytania dotyczące bezpieczeństwa interwencji probiotycznych, zwłaszcza w grupie pacjentów w stanie krytycznym. Niemniej jednak, w określonej grupie probiotyków, takich jak pałeczki kwasu mlekowego i bifidobakterie, niektórzy autorzy podają, że obecne dowody sugerują, że ryzyko zakażenia tymi grupami probiotyków jest podobne do zakażenia szczepami komensalnymi i chociaż spożywanie takich produktów stanowi znikome ryzyko dla konsumentów , w tym gospodarze z obniżoną odpornością. Co więcej, to potencjalne ryzyko musi być zawsze brane pod uwagę wraz z potencjalnymi korzyściami. Pomimo ograniczonych danych wydaje się, że bakterie probiotyczne jako żywe mikroorganizmy mogą być bezpiecznie podawane nawet w warunkach neutropenii. Przyszłe badania powinny koncentrować się na doborze najskuteczniejszych i najbezpieczniejszych szczepów probiotycznych i ich kombinacjach i/lub podawaniu probiotyków z prebiotykami w celu zwiększenia ich skuteczności w utrzymaniu odporności na kolonizację i zapobieganiu niepożądanym zdarzeniom leczenia przeciwnowotworowego.

W porównywalnym badaniu fazy I. szczep probiotyczny zastosowano u 11 pacjentów z rakiem w celu oceny korzyści i bezpieczeństwa. Następnie 14 pacjentów z ostrą białaczką szpikową leczonych chemioterapią zakwalifikowano do fazy II. Żaden ze zgłoszonych epizodów gorączki nie był wywołany przez szczep probiotyczny i nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Mimo ograniczonej liczby pacjentów był to pierwszy bezpośredni dowód bezpieczeństwa stosowania probiotyków u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

Jedną z przyczyn nieskuteczności probiotyków w zapobieganiu gorączki neutropenicznej może być obecność innych wlotów infekcji, takich jak centralne cewniki żylne. Przyczyną może być również skuteczność kolonizacji, uszkodzenie błony śluzowej wywołane dawką chemioterapii oraz specyficzny szczep probiotyczny. Innym powodem może być niezdolność jednego szczepu probiotyku do kompensacji wszystkich zmian mikroflory jelitowej wywołanych chemioterapią. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu może być zastosowanie kombinacji wielu szczepów probiotycznych. Wymagany jest odpowiedni dobór szczepów, gdyż nie mogą one zachowywać się względem siebie antagonistycznie. Inną opcją jest stosowanie kombinacji prebiotyków z probiotykami. Może to prowadzić nie tylko do przyspieszenia kolonizacji jelit przez probiotyki, ale także do stymulacji wzrostu endogennej flory bakteryjnej, co może zwiększyć oporność kolonizacyjną na innym poziomie.