Preventie van febriele neutropenie door synbiotica bij pediatrische kankerpatiënten (FENSY)

Febriele neutropenie (FN) is een belangrijke complicatie bij kankerpatiënten die intensieve chemotherapie ondergaan. Endogene flora wordt beschouwd als een van de belangrijkste bronnen van infecties bij neutropene patiënten. De eerste stap in het infectieproces is kolonisatie van de darm door pathogene bacteriën met hun daaropvolgende translocatie door het darmslijmvlies en systemische verspreiding.

De veranderingen van de darmflora treden op als gevolg van chemotherapie en ook door het gebruik van breedspectrumantibiotica, die de anaerobe groei van de normale darmflora onderdrukken, wat leidt tot een beschadiging van de kolonisatieresistentie. Competitieve remming van darmslijmvlieskolonisatie door pathogene micro-organismen met behulp van synbiotica zou een van de mogelijke opties kunnen zijn voor de preventie van febriele neutropenie bij kankerpatiënten. Vergeleken met de bestaande selectieve darmontsmetting met chinolonen en/of trimethoprim-sulfamethoxazol, mogen onderzoekers ook een vermindering van de incidentie van schimmel- en grampositieve infecties verwachten als gevolg van veranderingen in de darmmicroflora. Op basis van de resultaten van dierstudies zouden probiotica waarschijnlijk ook kunnen leiden tot een verkorting van de duur van neutropenie en een versterking van de immuniteit.

Synbiotica vertegenwoordigen een combinatie van twee componenten: probiotica en prebiotica. Probiotica zijn levende micro-organismen, die in de vorm van medicijnen of voedingssupplementen die in een voldoende dosis worden toegediend, helpen om het voor de gezondheid gunstige microbiële evenwicht in het spijsverteringskanaal van een mens of een andere gastheer te behouden. Prebiotica zijn voedselingrediënten die niet verteerbaar zijn voor onze spijsverteringsenzymen, maar kunnen worden gefermenteerd door bacteriën in onze darm en op deze manier selectief de groei of activiteit van specifieke saccharolytische bacteriestammen stimuleren.

Melkzuurbacteriën worden momenteel veel gebruikt bij de preventie en behandeling van bepaalde infectieziekten. Ze stimuleren het immuunsysteem, concurreren om substraat met pathogene bacteriën, produceren bacteriocines, remmen competitief bacteriële adhesieplaatsen, verhogen de transepitheliale weerstand en binden sommige mutagenen.

Het huidige bewijs ter ondersteuning van het gebruik van probiotica als aanvullende therapie bij de behandeling tegen kanker is beperkt, vooral bij kankerpatiënten die met chemotherapie worden behandeld. Sommige rapporten ondersteunen hun gunstige effecten op bepaalde aspecten van toxiciteit die verband houden met chemotherapie en bestralingstherapie; er zijn echter grote, goed opgezette klinische onderzoeken nodig om hun werkelijke positie als onderdeel van de behandeling tegen kanker te beoordelen.

Elf studies bij kankerpatiënten werden opgenomen in meta-analyse om de werkzaamheid van probiotica te beoordelen. Resultaten tonen aan dat probiotica de ernst en frequentie van diarree bij patiënten met kanker kunnen verminderen en de behoefte aan medicijnen tegen diarree kunnen verminderen, maar er zijn nog meer studies nodig om het werkelijke effect te beoordelen. Het belang van probiotica bij de behandeling van acute diarree wordt ondersteund door meta-analyse van 34 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken, die een significante vermindering van de incidentie van diarree aantoonden met een beter effect, vooral in de pediatrische groep. De meeste van deze onderzoeken zijn uitgevoerd met de probiotische stam Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). De duur van rotavirusdiarree bij kinderen en diarree bij immuungecompromitteerde HIV-positieve patiënten was significant verkort na toediening van bepaalde stammen van Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Onderzoekers kunnen alleen anekdotische rapporten vinden over het gebruik van probiotica bij patiënten met neutropenie. In experimentele modellen met met cyclofosfamide behandelde muizen werd preventieve behandeling met immunomodulerende lactobacillen met succes gebruikt om te beschermen tegen myelosuppressie en immunosuppressie. Lactobacilli waren in staat om een ​​vroeg herstel van neutrofielen in het bloed te induceren, de rekrutering van fagocytische cellen naar infectieuze plaatsen te verbeteren en de weerstand tegen de opportunistische ziekteverwekker C. albicans te verhogen. In een ander soortgelijk onderzoek verkortte toediening van een door hitte geïnactiveerde stam van Enterococcus faecalis de duur van door cyclofosfamide geïnduceerde neutropenie en versnelde het herstel van het aantal neutrofielen. Het belangrijke kenmerk van de melkzuurbacteriën is het vermogen om vetzuren met een korte keten te produceren, wat een belangrijke metaboliet is voor colonocyten en op deze manier kunnen ze bijdragen aan een sneller herstel van het slijmvlies na chemotherapie.

Probiotica vallen in de categorie organismen die zijn geclassificeerd als "algemeen als veilig beschouwd". De veiligheidsproblemen bij toediening van probiotica aan kankerpatiënten houden voornamelijk verband met het risico op infectie veroorzaakt door probiotische bacteriën en de overdracht van antibioticaresistentie.

Veel probioticastammen zijn van nature resistent tegen antibiotica, maar het merendeel van deze resistentie is intrinsiek (chromosomaal gecodeerd) en daarom niet overdraagbaar. Dit kan een gevaar zijn, wanneer probiotica infectieuze agentia worden, aan de andere kant kunnen probiotische stammen met intrinsieke antibioticaresistentie patiënten ten goede komen, van wie de normale darmflora sterk is verminderd of uit balans is geraakt door de toediening van verschillende antimicrobiële middelen. Voor sommige stammen (bijv. LGG) werd de plasmide-vrije status bewezen, maar tegelijkertijd werd aangetoond dat sommige stammen potentieel overdraagbare plasmide-gecodeerde antibioticaresistentiegenen kunnen dragen, wat zou kunnen leiden tot de vorming van nieuwe antibioticaresistente pathogenen. Daarom is een van de belangrijkste vereisten voor probiotische stammen dat ze geen overdraagbare antibioticaresistentiegenen mogen dragen.

Ondanks het feit dat de incidentie van infecties veroorzaakt door melkzuurbacteriën extreem laag is, bestaat er een zeker risico dat ze pathogeen kunnen worden. In case-rapporten wordt vermeld dat probiotica lokale infecties veroorzaken, zoals luchtweginfecties, spijsverteringskanaalinfecties, urineweginfecties en meningitis. Hoewel gerapporteerde lactobacilli-bacteriëmie zeer ongebruikelijk en zeldzaam is bij pediatrische patiënten. Ze werden natuurlijk vaker waargenomen bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals bij patiënten met beenmergtransplantatie of bij patiënten met AIDS, wat ook een lage virulentie van deze stammen aantoont. Bovendien vertoonden klinische isolaten van L. rhamnosus die in deze gevallen werden gevangen enkele significante fenotypische verschillen in een of meer eigenschappen die verband houden met virulentie in vergelijking met die welke worden gebruikt als probiotische stammen. Bezorgdheid over een iatrogene infectie is een van de belangrijkste redenen voor de beperkte ervaring met de toediening van probiotica bij patiënten met granulocytopenie. Bovendien leidt chemotherapie niet alleen tot neutropenie, maar ook tot lokale aantasting van het darmslijmvlies en daarom ontstaat hypothetisch de mogelijkheid van bacteriële translocatie. Dit fenomeen wordt veroorzaakt door een defecte darmbarrière, immunosuppressie en ook vroeggeboorte. Het werd beschreven als de passage van levensvatbare inheemse bacteriën van het maagdarmkanaal naar extra-intestinale plaatsen en kan resulteren in de overdracht van bacteriën naar andere organen, waardoor mogelijk bacteriëmie, septikemie en meervoudig orgaanfalen kunnen ontstaan. Bewijs uit diermodelstudies suggereert echter dat er feitelijk een vermindering is van de translocatie van andere bacteriën wanneer probiotica worden gegeven, in tegenstelling tot de transmigratie van probiotische bacteriën in de bloedbaan.

De zorgen over bacteriëmie/schimmelgroei of de groei van bloedkweken zijn aanzienlijk bij kankerpatiënten, maar dit risico moet worden afgewogen naast eventuele voordelen. Systematische review met inbegrip van 17 studies met kankerpatiënten identificeerde slechts vijf van dergelijke casusrapporten van de 756 beschreven gevallen die probiotica consumeerden. Bovendien werden dergelijke gevallen ook opgemerkt bij patiënten van wie niet bekend was dat ze probiotica gebruikten. Bovendien is er geen bewijs uit bevolkingsonderzoeken voor een verhoogd risico op bacteriëmie of endocarditis als gevolg van probiotica en hun incidentie bleef extreem laag ondanks het huidige wijdverbreide gebruik van probiotica. Zelfs bevindingen van enkele kleine studies in groepen van specifieke immuungecompromitteerde patiënten (bijv. patiënten met HIV-infectie) ondersteunen de veiligheid van bepaalde probiotische stammen.

Een van de meest recente systematische reviews identificeerde 11.977 publicaties, waarvan 622 studies (inclusief 24.615 deelnemers die probiotica gebruikten) in de review werden opgenomen. Gebaseerd op gerapporteerde bijwerkingen, toonden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken geen statistisch significant verhoogd relatief risico op het totale aantal ervaren bijwerkingen (Relatief risico (RR) = 1,00; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastro-intestinaal; infecties; of andere bijwerkingen, waaronder ernstige bijwerkingen (RR = 1,06; 95%-BI: 0,97, 1,16; p = 0,201), geassocieerd met kortdurend probiotisch gebruik in vergelijking met deelnemers aan de controlegroep; langetermijneffecten zijn grotendeels onbekend. Casestudy's suggereerden dat deelnemers met een aangetaste gezondheid de meeste kans hebben op bijwerkingen die verband houden met probiotica. Gerandomiseerde controleonderzoeken (RCT's) bij deelnemers met gemiddeld risico en ernstig zieke deelnemers rapporteerden echter geen statistisch significant verhoogd risico op bijwerkingen in vergelijking met deelnemers aan de controlegroep. Concluderend stellen de auteurs van deze analyse dat het beschikbare bewijs in RCT's niet wijst op een verhoogd risico; zeldzame bijwerkingen zijn echter moeilijk te beoordelen. Ondanks het aanzienlijke aantal publicaties is de huidige literatuur echter niet goed toegerust om vragen over de veiligheid van probiotische interventies met vertrouwen te beantwoorden, vooral bij een groep ernstig zieke patiënten. Desalniettemin rapporteren sommige auteurs in specifieke probioticagroepen, zoals lactobacillen en bifidobacteriën, dat het huidige bewijs suggereert dat het risico van infectie met deze probiotische groepen vergelijkbaar is met dat van infectie met commensale stammen en hoewel de consumptie van dergelijke producten een verwaarloosbaar risico voor de consument vormt , inclusief immuungecompromitteerde gastheren. Bovendien moet dit potentiële risico altijd naast elk potentieel voordeel worden overwogen. Ondanks beperkte gegevens lijkt het erop dat probiotische bacteriën als levende micro-organismen veilig kunnen worden toegediend, zelfs bij neutropenie. Toekomstig onderzoek moet zich richten op de selectie van de meest effectieve en veilige probiotische stammen en hun combinaties, en/of toediening van probiotica met prebiotica om hun succes bij het handhaven van kolonisatieresistentie en bij het voorkomen van de bijwerkingen van antikankerbehandelingen te vergroten.

In een vergelijkbare studie werd fase I. probiotische stam toegepast op 11 kankerpatiënten om hun voordelen en veiligheid te evalueren. Vervolgens werden 14 patiënten met acute myeloïde leukemie behandeld met chemotherapie ingeschreven in fase II. Geen van de gemelde koortsepisodes werd veroorzaakt door probiotische stam en er werden geen ernstige bijwerkingen geregistreerd. Ondanks een beperkt aantal patiënten was dit het eerste directe bewijs van de veiligheid van probiotica bij patiënten die chemotherapie kregen.

Een van de oorzaken van de mislukte werkzaamheid van probiotica bij de preventie van febriele neutropenie kan de aanwezigheid zijn van andere ingangen van infectie, zoals centraal veneuze katheters. Ook de efficiëntie van kolonisatie, mucosale schade als gevolg van chemotherapiedosis en specifieke probiotische stam kunnen hier de oorzaken van zijn. Een andere reden kan zijn dat één probiotische stam niet in staat is om alle door chemotherapie veroorzaakte veranderingen in de darmflora te compenseren. Een manier om dit probleem op te lossen kan het gebruik van een combinatie van meerdere probiotische stammen zijn. Een juiste selectie van stammen is vereist, omdat ze zich niet vijandig tegenover elkaar mogen gedragen. Een andere optie is om een ​​combinatie van prebiotica met probiotica te gebruiken. Dit kan niet alleen leiden tot versnelling van darmkolonisatie door probiotica, maar ook tot stimulatie van endogene floragroei, wat de kolonisatieresistentie op een ander niveau kan versterken.