A lázas neutropenia megelőzése szinbiotikumokkal gyermekrákos betegeknél (FENSY)

A lázas neutropenia (FN) az intenzív kemoterápián áteső rákos betegek fő szövődménye. Az endogén flóra a neutropeniás betegek fertőzéseinek egyik fő forrása. A fertőzési folyamat első lépése a patogén baktériumok kolonizálása a bélben, majd a bélnyálkahártyán keresztül történő transzlokációja és szisztémás disszeminációja.

A bélflóra megváltozása a kemoterápia, valamint a széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása miatt következik be, amely gátolja a normál bélflóra anaerob növekedését, ami a kolonizációs rezisztencia károsodásához vezet. A bélnyálkahártya kolonizációjának patogén mikroorganizmusok általi, szinbiotikumokkal történő kompetitív gátlása a rákos betegek lázas neutropenia megelőzésének egyik lehetséges lehetősége lehet. A kinolonokkal és/vagy trimetoprim-szulfametoxazollal végzett szelektív bélfertőtlenítéshez képest a bél mikroflóra változása miatt a gombás és Gram-pozitív fertőzések előfordulási gyakoriságának csökkenésére is számíthatunk. Állatkísérletek eredményei alapján a probiotikumok valószínűleg a neutropenia időtartamának csökkenéséhez és az immunitás erősítéséhez is vezethetnek.

A szinbiotikumok két összetevő kombinációját képviselik: probiotikumok és prebiotikumok. A probiotikumok olyan élő mikroorganizmusok, amelyek megfelelő dózisban adagolt gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők formájában segítenek fenntartani az egészségre kedvező mikrobiális egyensúlyt az emberi vagy más gazdaszervezet emésztőrendszerében. A prebiotikumok emésztőenzimeink számára nem emészthető élelmiszer-összetevők, de a bélben lévő baktériumok fermentálhatják őket, és így szelektíven serkentik a specifikus szacharolitikus baktériumtörzsek növekedését vagy aktivitását.

A tejsavbaktériumokat jelenleg széles körben alkalmazzák bizonyos fertőző betegségek megelőzésében és kezelésében. Serkentik az immunrendszert, versengenek a szubsztrátumért a patogén baktériumokkal, bakteriocinokat termelnek, kompetitív módon gátolják a bakteriális adhéziós helyeket, növelik a transzepiteliális rezisztenciát és megkötnek néhány mutagént.

A probiotikumok rákellenes kezelést kiegészítő terápiaként történő alkalmazását alátámasztó jelenlegi bizonyítékok korlátozottak, különösen a kemoterápiával kezelt rákos betegek esetében. Egyes jelentések alátámasztják jótékony hatásukat a kemoterápiával és sugárterápiával kapcsolatos toxicitás bizonyos vonatkozásaira; azonban nagy, megfelelően megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy felmérjék valódi helyzetüket a rákellenes kezelés részeként.

A probiotikumok hatékonyságát értékelő metaanalízisbe 11 daganatos betegeken végzett vizsgálatot vontak be. Az eredmények azt mutatják, hogy a probiotikumok csökkenthetik a hasmenés súlyosságát és gyakoriságát rákos betegeknél, és csökkenthetik a hasmenés elleni gyógyszeres kezelés szükségességét, de még több vizsgálatra van szükség a valódi hatás felméréséhez. A probiotikumok jelentőségét az akut hasmenés kezelésében támasztja alá 34 randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat metaanalízise, ​​amelyek a hasmenés előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenését mutatták ki, jobb hatással, különösen a gyermekcsoportban. A legtöbb ilyen vizsgálatot a Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) probiotikus törzzsel végezték. A rotavírusos hasmenés időtartama gyermekeknél és a hasmenés immunhiányos HIV-pozitív betegeknél szignifikánsan lerövidült bizonyos Lactobacillus-törzsek ill. Saccharomyces boulardii.

A kutatók csak anekdotikus jelentéseket találnak a probiotikumok neutropeniás betegeknél történő alkalmazásáról. Ciklofoszfamiddal kezelt egerekkel végzett kísérleti modellekben az immunmoduláló laktobacillusokkal végzett megelőző kezelést sikeresen alkalmazták a mieloszuppresszió és az immunszuppresszió elleni védekezésre. A laktobacillusok képesek voltak a neutrofilek korai felépülését indukálni a vérben, javítani tudták a fagocita sejtek fertőző helyekre való toborzását, és növelték a rezisztenciát az opportunista patogén C. albicans ellen. Egy másik hasonló vizsgálatban az Enterococcus faecalis hővel inaktivált törzsének beadása lerövidítette a ciklofoszfamid által kiváltott neutropenia időtartamát és felgyorsította a neutrofilszám helyreállítását. A tejsavbaktériumok fontos tulajdonsága, hogy képesek rövid láncú zsírsavakat termelni, amelyek a kolonociták fontos metabolitjai, így részt vehetnek a nyálkahártya kemoterápia utáni gyorsabb helyreállításában.

A probiotikumok az „általában biztonságosnak” minősített szervezetek kategóriájába tartoznak. A rákos betegek probiotikum-adásával kapcsolatos biztonsági aggályok főként a probiotikus baktériumok által okozott fertőzések kockázatával és az antibiotikum-rezisztencia átadásával kapcsolatosak.

Számos probiotikus törzs természetesen rezisztens az antibiotikumokkal szemben, de ennek a rezisztenciának a többsége belső (kromoszómálisan kódolt) és ezért nem átvihető. Ez veszélyt jelenthet, amikor a probiotikumok fertőző ágensekké válnak, másrészt a bennük rejlő antibiotikum-rezisztenciával rendelkező probiotikus törzsek olyan betegek számára is előnyösek lehetnek, akiknek a normál bélmikroflórája a különböző antimikrobiális szerek alkalmazása miatt jelentősen lecsökkent vagy kiegyensúlyozatlanná vált. Egyes törzseknél (pl. LGG) a plazmidmentes állapot bizonyítást nyert, ugyanakkor kimutatták, hogy egyes törzsek potenciálisan átvihető plazmid által kódolt antibiotikum rezisztencia géneket hordozhatnak, ami új antibiotikum-rezisztens kórokozók kialakulásához vezethet. Ezért a probiotikus törzsekkel szemben az egyik legfontosabb követelmény, hogy ne hordozzanak átvihető antibiotikum-rezisztencia-géneket.

Annak ellenére, hogy a tejsavbaktériumok okozta fertőzések előfordulási gyakorisága rendkívül alacsony, fennáll annak a veszélye, hogy kórokozóvá válhatnak. A jelentések szerint a probiotikumok helyi fertőzéseket, például mellkasi fertőzéseket, emésztőrendszeri fertőzéseket, húgyúti fertőzéseket és agyhártyagyulladást okoznak. Bár a bejelentett laktobacillus-bakteremia nagyon szokatlan és ritka a gyermekpopulációban. Természetesen gyakrabban figyelték meg immunhiányos betegeknél, például csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél vagy AIDS-es betegeknél, ami szintén azt mutatja, hogy ezek a törzsek alacsony virulenciát mutatnak. Ezenkívül az ezekben az esetekben befogott L. rhamnosus klinikai izolátumai jelentős fenotípusos különbségeket mutattak a virulenciával kapcsolatos egy vagy több tulajdonságban a probiotikus törzsként használthoz képest. Az iatrogén fertőzéssel kapcsolatos aggodalmak az egyik fő oka annak, hogy a probiotikumok granulocitopéniás betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Ezen túlmenően a kemoterápia következtében nemcsak neutropenia, hanem a bélnyálkahártya lokális károsodása is felmerül, és ezért feltételezhetően felmerül a bakteriális transzlokáció lehetősége. Ezt a jelenséget a meghibásodott bélgát, az immunszuppresszió és a bél koraszülöttsége is okozza. Úgy írták le, mint az életképes őshonos baktériumok átjutását a gyomor-bél traktusból az extraintestinalis helyekre, és baktériumok más szervekbe való átjutását eredményezheti, ezáltal potenciálisan bakteriémiát, vérmérgezést és többszörös szervi elégtelenséget okozhat. Az állatmodellekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy probiotikumok alkalmazásakor valójában csökken más baktériumok transzlokációja, szemben a probiotikus baktériumok átvándorlásával a véráramba.

A bakteriémia/fungaemia vagy a vérkultúra növekedésével kapcsolatos aggodalmak jelentősek a rákos betegeknél, de ezt a kockázatot minden lehetséges előny mellett figyelembe kell venni. A 17 rákos betegeken végzett vizsgálatot magában foglaló szisztematikus áttekintés a 756 probiotikumot fogyasztó esetből mindössze öt ilyen esetet azonosított. Ezenkívül az ilyen eseteket olyan betegeknél is észlelték, akikről nem ismert, hogy probiotikumot fogyasztottak. Ezen túlmenően, a populáció alapú vizsgálatokból nincs bizonyíték a probiotikumok miatti megnövekedett bakterémia vagy endocarditis kockázatára, és előfordulásuk továbbra is rendkívül alacsony maradt a probiotikumok jelenlegi széles körű alkalmazása ellenére. Még néhány kis vizsgálat eredménye is bizonyos immunhiányos betegek csoportjaiban (például HIV-fertőzött betegek) alátámasztja bizonyos probiotikus törzsek biztonságosságát.

Az egyik legfrissebb szisztematikus áttekintés 11 977 publikációt azonosított, amelyek közül 622 tanulmány (24 615 probiotikumot használó résztvevővel) szerepelt a felülvizsgálatban. A jelentett nemkívánatos események alapján a randomizált, kontrollos vizsgálatok nem mutattak statisztikailag szignifikánsan megnövekedett relatív kockázatot az összes tapasztalt nemkívánatos eseményre vonatkozóan (relatív kockázat (RR) = 1,00; 95%-os konfidencia intervallum (CI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gyomor-bélrendszeri; fertőzések; vagy egyéb nemkívánatos események, beleértve a súlyos nemkívánatos eseményeket (RR = 1,06; 95% CI: 0,97, 1,16; p = 0,201), amelyek a rövid távú probiotikum-használathoz kapcsolódnak a kontrollcsoport résztvevőihez képest; hosszú távú hatásai nagyrészt ismeretlenek. Az esettanulmányok azt sugallták, hogy a károsodott egészségi állapotú résztvevőknél a legvalószínűbb, hogy a probiotikumokkal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket tapasztalják. A közepes kockázatú és kritikus állapotú résztvevők körében végzett randomizált kontroll vizsgálatok (RCT) azonban nem számoltak be statisztikailag szignifikánsan megnövekedett nemkívánatos események kockázatáról a kontrollcsoport résztvevőihez képest. Összefoglalva az elemzés szerzői kijelentik, hogy az RCT-kben rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak fokozott kockázatra; azonban a ritka nemkívánatos eseményeket nehéz felmérni. A publikációk jelentős száma ellenére azonban a jelenlegi irodalom nem eléggé felkészült arra, hogy magabiztosan válaszoljon a probiotikus beavatkozások biztonságosságával kapcsolatos kérdésekre, különösen a kritikus állapotú betegek csoportjában. Mindazonáltal bizonyos probiotikumok esetében, mint például a laktobacillusok és a bifidobaktériumok, egyes szerzők arról számolnak be, hogy a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az ezekkel a probiotikus csoportokkal való fertőzés kockázata hasonló a kommenzális törzsekkel való fertőzés kockázatához, és bár az ilyen termékek fogyasztása elhanyagolható kockázatot jelent a fogyasztók számára. , beleértve az immunhiányos gazdákat is. Ezen túlmenően ezt a lehetséges kockázatot mindig figyelembe kell venni az esetleges előnyök mellett. A korlátozott adatok ellenére úgy tűnik, hogy a probiotikus baktériumok, mint élő mikroorganizmusok, még neutropenia esetén is biztonságosan alkalmazhatók. A jövőbeli kutatásoknak a leghatékonyabb és legbiztonságosabb probiotikus törzsek és kombinációik kiválasztására, és/vagy probiotikumok prebiotikumokkal történő alkalmazására kell összpontosítaniuk, hogy növeljék sikerüket a kolonizációs rezisztencia fenntartásában és a rákellenes kezelés nemkívánatos eseményeinek megelőzésében.

Egy hasonló vizsgálatban az I. fázisú probiotikus törzset alkalmazták 11 rákos betegen, hogy értékeljék előnyeiket és biztonságosságukat. Ezt követően 14 akut myeloid leukaemiában szenvedő, kemoterápiával kezelt beteget vontak be a II. fázisba. A bejelentett lázas epizódok egyikét sem probiotikus törzs váltotta ki, és nem jegyeztek fel súlyos mellékhatásokat. A korlátozott számú beteg ellenére ez volt az első közvetlen bizonyíték a probiotikumok biztonságosságára a kemoterápiában részesülő betegeknél.

A probiotikumok sikertelen hatékonyságának egyik oka a lázas neutropenia megelőzésében más fertőzési bemenetek, például a központi vénás katéterek jelenléte lehet. Ennek okai lehetnek a kolonizáció hatékonysága, a kemoterápiás dózis okozta nyálkahártya-károsodás és a specifikus probiotikus törzs is. Egy másik ok lehet, hogy egy probiotikus törzs nem képes kompenzálni a kemoterápia által kiváltott összes bélmikroflóra-változást. A probléma megoldásának egyik módja lehet több probiotikus törzs kombinációjának alkalmazása. A törzsek megfelelő kiválasztása szükséges, mert nem viselkedhetnek egymással antagonisztikusan. Egy másik lehetőség a prebiotikumok és probiotikumok kombinációja. Ez nemcsak a probiotikumok általi béltelepülés felgyorsulásához vezethet, hanem az endogén flóra növekedésének stimulálásához is, ami egy másik szinten fokozhatja a kolonizációs rezisztenciát.