Prevenzione della neutropenia febbrile da parte dei sinbiotici nei pazienti oncologici pediatrici (FENSY)

La neutropenia febbrile (FN) è una complicanza importante nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia intensiva. La flora endogena è considerata una delle principali fonti di infezione nei pazienti neutropenici. Il primo passo nel processo di infezione è la colonizzazione dell'intestino da parte di batteri patogeni con la loro successiva traslocazione attraverso la mucosa intestinale e la disseminazione sistemica.

Le alterazioni della flora intestinale si verificano a causa della chemioterapia e anche a causa dell'uso di antibiotici ad ampio spettro, che sopprimono la crescita anaerobica della normale flora intestinale portando a un danno di resistenza alla colonizzazione. L'inibizione competitiva della colonizzazione della mucosa intestinale da parte di microrganismi patogeni utilizzando simbiotici potrebbe rappresentare una delle potenziali opzioni per la prevenzione della neutropenia febbrile nei pazienti oncologici. Rispetto all'attuale decontaminazione selettiva dell'intestino con chinoloni e/o trimetoprim-sulfametossazolo, i ricercatori possono aspettarsi anche una riduzione dell'incidenza di infezioni fungine e Gram-positive a causa di cambiamenti nella microflora intestinale. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, i probiotici potrebbero probabilmente anche portare a una riduzione della durata della neutropenia e aumentare l'immunità.

I simbiotici rappresentano la combinazione di due componenti: probiotici e prebiotici. I probiotici sono microrganismi vivi che, sotto forma di farmaci o integratori alimentari somministrati a dosi sufficienti, aiutano a mantenere l'equilibrio microbico benefico per la salute nel tratto digestivo di un essere umano o di un altro ospite. I prebiotici sono ingredienti alimentari non digeribili per i nostri enzimi digestivi, ma possono essere fermentati dai batteri nel nostro intestino e in questo modo stimolare selettivamente la crescita o l'attività di specifici ceppi batterici saccarolitici.

I batteri dell'acido lattico sono attualmente ampiamente utilizzati nella prevenzione e nel trattamento di alcune malattie infettive. Stimolano il sistema immunitario, competono per il substrato con batteri patogeni, producono batteriocine, inibiscono competitivamente i siti di adesione batterica, aumentano la resistenza transepiteliale e legano alcuni mutageni.

Le prove attuali a sostegno dell'uso di probiotici come terapia aggiuntiva al trattamento antitumorale sono limitate, specialmente nei pazienti oncologici trattati con chemioterapia. Alcuni dei rapporti supportano i loro effetti benefici su alcuni aspetti della tossicità legati alla chemioterapia e alla radioterapia; tuttavia, sono necessari ampi studi clinici adeguatamente progettati per valutare la loro reale posizione come parte del trattamento antitumorale.

Undici studi su pazienti oncologici sono stati inclusi nella meta-analisi per valutare l'efficacia dei probiotici. I risultati mostrano che i probiotici possono ridurre la gravità e la frequenza della diarrea nei pazienti con cancro e possono ridurre la necessità di farmaci antidiarroici, ma sono necessari ancora più studi per valutare il vero effetto. L'importanza dei probiotici nel trattamento della diarrea acuta è supportata dalla meta-analisi di 34 studi randomizzati controllati con placebo, che hanno mostrato una significativa riduzione dell'incidenza della diarrea con un effetto migliore soprattutto nel gruppo pediatrico. La maggior parte di questi studi è stata condotta con il ceppo probiotico Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). La durata della diarrea da rotavirus nei bambini e della diarrea nei pazienti sieropositivi immunocompromessi è stata significativamente ridotta dopo la somministrazione di alcuni ceppi di Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Gli investigatori possono trovare solo rapporti aneddotici sull'uso di probiotici in pazienti con neutropenia. In modelli sperimentali con topi trattati con ciclofosfamide, il trattamento preventivo con lattobacilli immunomodulatori è stato utilizzato con successo per proteggere dalla mielosoppressione e dall'immunosoppressione. I lattobacilli sono stati in grado di indurre un recupero precoce dei neutrofili nel sangue, migliorare il reclutamento delle cellule fagocitarie nei siti infettivi e aumentare la resistenza contro il patogeno opportunista C. albicans. In un altro studio simile, la somministrazione di un ceppo inattivato dal calore di Enterococcus faecalis ha accorciato la durata della neutropenia indotta da ciclofosfamide e accelerato il ripristino della conta dei neutrofili. La caratteristica importante dei batteri lattici è la capacità di produrre acidi grassi a catena corta, che è un importante metabolita per i colonociti e in questo modo possono partecipare alla più rapida restituzione della mucosa dopo la chemioterapia.

I probiotici rientrano nella categoria degli organismi classificati come "generalmente considerati sicuri". I problemi di sicurezza con la somministrazione di probiotici nei pazienti oncologici sono legati principalmente al rischio di infezione causata da batteri probiotici e al trasferimento della resistenza agli antibiotici.

Molti ceppi di probiotici sono naturalmente resistenti agli antibiotici, ma la maggior parte di questa resistenza è intrinseca (codificata cromosomicamente) e quindi non trasmissibile. Questo potrebbe essere un pericolo, quando i probiotici diventano agenti infettivi, d'altra parte i ceppi probiotici con intrinseca resistenza agli antibiotici possono giovare ai pazienti, la cui normale microflora intestinale si è notevolmente ridotta o squilibrata a causa della somministrazione di vari agenti antimicrobici. Per alcuni ceppi (es. LGG) è stato dimostrato lo stato privo di plasmidi, ma allo stesso tempo è stato dimostrato che alcuni ceppi possono trasportare geni di resistenza agli antibiotici codificati da plasmidi potenzialmente trasmissibili, che potrebbero portare alla formazione di nuovi agenti patogeni resistenti agli antibiotici. Pertanto, uno dei requisiti chiave per i ceppi probiotici è che non devono trasportare geni di resistenza agli antibiotici trasmissibili.

Nonostante il fatto che l'incidenza delle infezioni causate dai batteri dell'acido lattico sia estremamente bassa, esiste un certo rischio che possano diventare patogeni. Nei case report i probiotici sono menzionati come causa di infezioni locali come infezioni polmonari, infezioni del tratto digerente, infezioni del tratto urinario e meningite. Sebbene le batteriemie da lattobacilli segnalate siano molto insolite e rare nella popolazione pediatrica. Naturalmente sono stati osservati più spesso nei pazienti immunocompromessi, come nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o nei pazienti con AIDS, il che dimostra anche una bassa virulenza di questi ceppi. Inoltre, gli isolati clinici di L. rhamnosus catturati in questi casi presentavano alcune differenze fenotipiche significative in una o più proprietà associate alla virulenza rispetto a quelli utilizzati come ceppi probiotici. I timori di infezione iatrogena sono uno dei motivi principali della limitata esperienza con la somministrazione di probiotici nei pazienti granulocitopenici. Inoltre, a causa della chemioterapia si arriva non solo a neutropenia ma anche ad affezione locale della mucosa intestinale e quindi si pone ipoteticamente la possibilità di traslocazione batterica. Questo fenomeno è causato da una barriera intestinale difettosa, immunosoppressione e anche prematurità intestinale. È stato descritto come il passaggio di batteri indigeni vitali dal tratto gastrointestinale a siti extraintestinali e può comportare il trasferimento di batteri ad altri organi, causando potenzialmente batteriemia, setticemia e insufficienza multiorgano. Tuttavia, l'evidenza di studi su modelli animali suggerisce che c'è effettivamente una riduzione nella traslocazione di altri batteri quando vengono somministrati i probiotici, in contrasto con la trasmigrazione dei batteri probiotici nel flusso sanguigno.

Le preoccupazioni relative alla batteriemia/fungemia o alla crescita dell'emocoltura sono significative nei pazienti oncologici, ma questo rischio deve essere considerato insieme a qualsiasi potenziale beneficio. La revisione sistematica che includeva 17 studi con pazienti oncologici ha identificato solo cinque di questi casi clinici dei 756 casi descritti che consumavano probiotici. Inoltre, tali casi sono stati osservati anche in pazienti non noti per il consumo di probiotici. Inoltre, non ci sono prove da studi basati sulla popolazione di alcun aumento del rischio di batteriemia o endocardite dovuto ai probiotici e la loro incidenza è rimasta estremamente bassa nonostante l'attuale uso diffuso di probiotici. Anche i risultati di alcuni piccoli studi in gruppi di specifici pazienti immunocompromessi (ad esempio pazienti con infezione da HIV) supportano la sicurezza di particolari ceppi probiotici.

Una delle revisioni sistematiche più recenti ha identificato 11.977 pubblicazioni, di cui 622 studi (inclusi 24.615 partecipanti che utilizzavano un probiotico) sono stati inclusi nella revisione. Sulla base degli eventi avversi riportati, gli studi randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio relativo del numero complessivo di eventi avversi sperimentati (rischio relativo (RR) = 1,00; intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinale; infezioni; o altri eventi avversi, inclusi eventi avversi gravi (RR = 1,06; IC 95%: 0,97, 1,16; p = 0,201), associati all'uso di probiotici a breve termine rispetto ai partecipanti del gruppo di controllo; gli effetti a lungo termine sono in gran parte sconosciuti. Casi di studio hanno suggerito che i partecipanti con salute compromessa hanno maggiori probabilità di sperimentare eventi avversi associati ai probiotici. Tuttavia, gli studi di controllo randomizzati (RCT) nei partecipanti a rischio medio e in condizioni critiche non hanno riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di eventi avversi rispetto ai partecipanti del gruppo di controllo. In conclusione, gli autori di questa analisi affermano che le prove disponibili negli RCT non indicano un aumento del rischio; tuttavia, gli eventi avversi rari sono difficili da valutare. Tuttavia, nonostante il numero considerevole di pubblicazioni, la letteratura attuale non è ben attrezzata per rispondere con fiducia alle domande sulla sicurezza degli interventi probiotici, specialmente nel gruppo di pazienti critici. Tuttavia, in specifici gruppi di probiotici, come lattobacilli e bifidobatteri, alcuni autori riferiscono che le prove attuali suggeriscono che il rischio di infezione con questi gruppi probiotici è simile a quello di infezione con ceppi commensali e sebbene il consumo di tali prodotti presenti un rischio trascurabile per i consumatori , compresi gli ospiti immunocompromessi. Inoltre, questo potenziale rischio deve essere sempre considerato insieme a qualsiasi potenziale vantaggio. Nonostante i dati limitati, sembra che i batteri probiotici come microrganismi vivi possano essere somministrati in modo sicuro anche in caso di neutropenia. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sulla selezione dei ceppi probiotici più efficaci e sicuri e delle loro combinazioni e/o sulla somministrazione di probiotici con prebiotici per aumentare il loro successo nel mantenere la resistenza alla colonizzazione e nella prevenzione degli eventi avversi del trattamento antitumorale.

In una fase di studio comparabile, il ceppo probiotico I. è stato applicato a 11 malati di cancro per valutarne i benefici e la sicurezza. Successivamente, 14 pazienti con leucemia mieloide acuta trattati con chemioterapia sono stati arruolati nella fase II. Nessuno degli episodi febbrili riportati è stato indotto dal ceppo probiotico e non sono stati registrati eventi avversi gravi. Nonostante il numero limitato di pazienti, questa è stata la prima prova diretta della sicurezza dei probiotici nei pazienti sottoposti a chemioterapia.

Una delle cause della mancata efficacia dei probiotici nella prevenzione della neutropenia febbrile può essere la presenza di altri ingressi di infezione come i cateteri venosi centrali. Inoltre, l'efficienza della colonizzazione, il danno della mucosa dovuto alla dose della chemioterapia e uno specifico ceppo probiotico possono essere le cause di ciò. Un altro motivo potrebbe essere l'incapacità di un ceppo probiotico di compensare tutti i cambiamenti nella microflora intestinale indotti dalla chemioterapia. Un modo per risolvere questo problema può essere l'uso della combinazione di più ceppi probiotici. È necessaria un'appropriata selezione dei ceppi, poiché non devono comportarsi in modo antagonistico tra loro. Un'altra opzione è quella di utilizzare una combinazione di prebiotici con probiotici. Ciò può portare non solo all'accelerazione della colonizzazione intestinale da parte dei probiotici, ma anche alla stimolazione della crescita della flora endogena, che può aumentare la resistenza alla colonizzazione a un altro livello.