Förebyggande av febril neutropeni med synbiotika hos pediatriska cancerpatienter (FENSY)

Febril neutropeni (FN) är en allvarlig komplikation hos cancerpatienter som genomgår intensiv kemoterapi. Endogen flora anses vara en av huvudkällorna till infektioner hos neutropena patienter. Det första steget i infektionsprocessen är kolonisering av tarmen av patogena bakterier med deras efterföljande translokation genom tarmslemhinnan och systemisk spridning.

Förändringarna i tarmfloran uppstår på grund av kemoterapi och även på grund av användningen av bredspektrumantibiotika, som hämmar anaerob tillväxt av den normala tarmfloran, vilket leder till skada på kolonisationsresistens. Konkurrensmässig hämning av tarmslemhinnekolonisering av patogena mikroorganismer med användning av synbiotika kan representera ett av de potentiella alternativen för att förebygga febril neutropeni hos cancerpatienter. Jämfört med den befintliga selektiva tarmdekontamineringen med kinoloner och/eller trimetoprim-sulfametoxazol, kan utredarna förvänta sig också en minskning av förekomsten av svamp- och grampositiva infektioner på grund av förändringar i tarmmikrofloran. Baserat på resultaten från djurstudier kan probiotika sannolikt också leda till en minskning av varaktigheten av neutropeni och stärka immuniteten.

Synbiotika representerar en kombination av två komponenter: probiotika och prebiotika. Probiotika är levande mikroorganismer, som i form av läkemedel eller kosttillskott som administreras i en tillräcklig dos hjälper till att upprätthålla hälsonyttig mikrobiell balans i matsmältningskanalen hos en människa eller annan värd. Prebiotika är livsmedelsingredienser som är osmältbara för våra matsmältningsenzymer, men kan fermenteras av bakterier i vår tarm och på så sätt stimulera selektivt tillväxt eller aktivitet av specifika sackarolytiska bakteriestammar.

Mjölksyrabakterier används för närvarande i stor utsträckning vid förebyggande och behandling av vissa infektionssjukdomar. De stimulerar immunförsvaret, konkurrerar om substrat med patogena bakterier, producerar bakteriociner, hämmar kompetitivt bakteriella adhesionsställen, ökar den transepiteliala resistensen och binder vissa mutagener.

Aktuella bevis som stöder probiotisk användning som tilläggsterapi till cancerbehandling är begränsad, särskilt hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi. Några av rapporterna stöder deras gynnsamma effekter på vissa aspekter av toxicitet relaterade till kemoterapi och strålbehandling; Det krävs dock stora korrekt utformade kliniska prövningar för att bedöma deras verkliga ställning som en del av cancerbehandlingen.

Elva studier på cancerpatienter inkluderades i metaanalys för att bedöma effektiviteten av probiotika. Resultaten visar att probiotika kan minska svårighetsgraden och frekvensen av diarré hos patienter med cancer och kan minska behovet av läkemedel mot diarré, men det behövs fortfarande fler studier för att bedöma den verkliga effekten. Betydelsen av probiotika vid behandling av akut diarré stöds av metaanalys av 34 randomiserade placebokontrollerade studier, som visade signifikant minskning av diarréincidensen med bättre effekt speciellt i den pediatriska gruppen. De flesta av dessa studier utfördes med den probiotiska stammen Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Varaktigheten av rotavirusdiarré hos barn och diarré hos immunsupprimerade HIV-positiva patienter förkortades signifikant efter administrering av vissa stammar av Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Utredare kan bara hitta anekdotiska rapporter om användning av probiotika hos patienter med neutropeni. I experimentella modeller med cyklofosfamidbehandlade möss användes framgångsrikt förebyggande behandling med immunmodulerande laktobaciller för att skydda mot myelosuppression och immunsuppression. Laktobaciller kunde inducera en tidig återhämtning av neutrofiler i blodet, förbättra rekryteringen av fagocytiska celler till infektionsställen och öka motståndet mot den opportunistiska patogenen C. albicans. I en annan liknande studie förkortade administrering av värmeinaktiverad stam av Enterococcus faecalis varaktigheten av cyklofosfamidinducerad neutropeni och påskyndade återställandet av antalet neutrofiler. Den viktiga egenskapen hos mjölksyrabakterierna är förmågan att producera fettsyror med kort kedja, som är en viktig metabolit för kolonocyter och på så sätt kan de delta i en snabbare restitution av slemhinnan efter kemoterapi.

Probiotika tillhör kategorin organismer som klassificeras som "allmänt betraktade som säkra". Säkerhetsproblemen med probiotisk administrering hos cancerpatienter är främst relaterade till risken för infektion orsakad av probiotiska bakterier och överföring av antibiotikaresistens.

Många probiotikastammar är naturligt resistenta mot antibiotika, men majoriteten av denna resistens är inneboende (kromosomalt kodad) och därför inte överförbar. Detta kan vara en fara, när probiotika blir smittämnen, å andra sidan kan probiotiska stammar med inneboende antibiotikaresistens gynna patienter vars normala tarmmikroflora har blivit kraftigt reducerad eller obalanserad på grund av administrering av olika antimikrobiella medel. För vissa stammar (t.ex. LGG) den plasmidfria statusen bevisades, men samtidigt visades det att vissa stammar kan bära potentiellt överförbara plasmidkodade antibiotikaresistensgener, vilket kan leda till bildandet av nya antibiotikaresistenta patogener. Därför är ett av nyckelkraven för probiotiska stammar att de inte ska bära överförbara antibiotikaresistensgener.

Trots att förekomsten av infektioner orsakade av mjölksyrabakterier är extremt låg, finns det en viss risk att de kan bli patogena. I fallrapporter nämns probiotika som orsakar lokala infektioner såsom bröstinfektioner, matsmältningsinfektioner, urinvägsinfektioner och meningit. Även om rapporterad laktobacilli är bakteriemi mycket ovanlig och sällsynt i den pediatriska populationen. De observerades naturligtvis oftare hos patienter med nedsatt immunförsvar, såsom hos patienter med benmärgstransplantation eller hos patienter med AIDS, vilket också visar låg virulens hos dessa stammar. Dessutom hade kliniska isolat av L. rhamnosus som fångats i dessa fall några signifikanta fenotypiska skillnader i en eller flera egenskaper associerade med virulens jämfört med de som används som probiotiska stammar. Oro för iatrogen infektion är en av huvudorsakerna till begränsad erfarenhet av administrering av probiotika hos granulocytopena patienter. Dessutom, på grund av kemoterapi kommer det inte bara till neutropeni utan också till lokal påverkan av tarmslemhinnan och därför hypotetiskt uppstår möjligheten för bakteriell translokation. Detta fenomen orsakas av en defekt tarmbarriär, immunsuppression och även prematuritet i tarmen. Det beskrevs som passage av livskraftiga inhemska bakterier från mag-tarmkanalen till extraintestinala platser och kan resultera i överföring av bakterier till andra organ, vilket potentiellt kan orsaka bakteriemi, septikemi och multipel organsvikt. Bevis från djurmodellstudier tyder dock på att det faktiskt finns en minskning av translokationen av andra bakterier när probiotika ges, i motsats till transmigration av probiotiska bakterier till blodomloppet.

Oron kring bakteriemi/svamp eller tillväxt av blododling är betydande hos cancerpatienter, men denna risk måste beaktas vid sidan av eventuella fördelar. Systematisk genomgång inklusive 17 studier med cancerpatienter identifierade endast fem sådana fallrapporter av de 756 fall som beskrevs med probiotika. Dessutom noterades sådana fall även hos patienter som inte var kända för att konsumera probiotika. Dessutom finns det inga bevis från populationsbaserade studier på någon ökad risk för bakteriemi eller endokardit på grund av probiotika och deras incidens förblev fortfarande extremt låg trots den nuvarande utbredda användningen av probiotika. Även fynden av några små studier i grupper av specifika immunförsvagade patienter (t.ex. patienter med HIV-infektion) stöder säkerheten för särskilda probiotiska stammar.

En av de senaste systematiska översikterna identifierade 11 977 publikationer, varav 622 studier (inkluderade 24 615 deltagare som använde probiotika) inkluderades i granskningen. Baserat på rapporterade biverkningar visade randomiserade kontrollerade studier ingen statistiskt signifikant ökad relativ risk för det övergripande antalet upplevda biverkningar (Relativ risk (RR) = 1,00; 95 % konfidensintervall (KI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinala; infektioner; eller andra biverkningar, inklusive allvarliga biverkningar (RR = 1,06; 95 % KI: 0,97, 1,16; p = 0,201), associerade med kortvarig probiotisk användning jämfört med kontrollgruppsdeltagare; långtidseffekter är i stort sett okända. Fallstudier antydde att deltagare med nedsatt hälsa är mest benägna att uppleva biverkningar i samband med probiotika. Randomiserade kontrollstudier (RCT) på deltagare med medelrisk och kritiskt sjuka rapporterade dock inte en statistiskt signifikant ökad risk för biverkningar jämfört med kontrollgruppsdeltagare. Sammanfattningsvis konstaterar författarna till denna analys att det tillgängliga beviset i RCT inte indikerar en ökad risk; sällsynta biverkningar är dock svåra att bedöma. Men trots det stora antalet publikationer är den aktuella litteraturen inte väl rustad att svara på frågor om säkerheten av probiotiska interventioner med tillförsikt, särskilt i grupper av kritiskt sjuka patienter. Icke desto mindre, i en specifik probiotikagrupp, som laktobaciller och bifidobakterier, rapporterar vissa författare att aktuella bevis tyder på att risken för infektion med dessa probiotiska grupper liknar risken för infektion med kommensala stammar och även om konsumtion av sådana produkter utgör en försumbar risk för konsumenterna inklusive immunkomprometterade värdar. Dessutom måste denna potentiella risk alltid beaktas vid sidan av eventuella fördelar. Trots begränsade data verkar det som om probiotiska bakterier som levande mikroorganismer säkert skulle kunna administreras även vid neutropeni. Framtida forskning bör fokusera på val av de mest effektiva och säkra probiotiska stammarna och deras kombinationer, och/eller administrering av probiotika med prebiotika för att öka deras framgång med att upprätthålla kolonisationsresistens och förebygga biverkningar av anticancerbehandling.

I en jämförbar studie applicerades fas I. probiotisk stam på 11 cancerpatienter för att utvärdera deras fördelar och säkerhet. Därefter inkluderades 14 patienter med akut myeloid leukemi behandlade med kemoterapi i fas II. Ingen av de rapporterade febrila episoderna inducerades av probiotisk stam och inga allvarliga biverkningar registrerades. Trots ett begränsat antal patienter var detta det första direkta beviset på säkerheten av probiotika hos patienter som fick kemoterapi.

En av orsakerna till misslyckad effekt av probiotika för att förebygga febril neutropeni kan vara närvaron av andra infektionsingångar såsom centrala venkatetrar. Dessutom kan effektiviteten av kolonisering, slemhinneskador på grund av kemoterapidos och specifik probiotisk stam vara orsakerna till detta. En annan orsak kan vara oförmågan hos en probiotisk stam att kompensera alla förändringar i tarmmikrofloran som induceras av kemoterapi. Ett sätt att lösa detta problem kan vara användning av en kombination av flera probiotiska stammar. Lämpligt urval av stammar krävs, eftersom de inte får bete sig antagonistiskt mot varandra. Ett annat alternativ är att använda en kombination av prebiotika med probiotika. Detta kan leda inte bara till acceleration av tarmkolonisering av probiotika, utan också till stimulering av endogen floratillväxt, vilket kan öka kolonisationsmotståndet på en annan nivå.