Prevención de la neutropenia febril mediante simbióticos en pacientes con cáncer pediátrico (FENSY)

La neutropenia febril (FN) es una complicación importante en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia intensiva. La flora endógena se considera una de las principales fuentes de infecciones en pacientes neutropénicos. El primer paso en el proceso de infección es la colonización del intestino por bacterias patógenas con su posterior translocación a través de la mucosa intestinal y diseminación sistémica.

Las alteraciones de la flora intestinal se producen por la quimioterapia y también por el uso de antibióticos de amplio espectro, que suprimen el crecimiento anaeróbico de la flora intestinal normal provocando un daño de la resistencia a la colonización. La inhibición competitiva de la colonización de la mucosa intestinal por microorganismos patógenos utilizando simbióticos podría representar una de las opciones potenciales para la prevención de la neutropenia febril en pacientes con cáncer. En comparación con la descontaminación intestinal selectiva existente con quinolonas y/o trimetoprim-sulfametoxazol, los investigadores también pueden esperar una reducción de la incidencia de infecciones fúngicas y grampositivas debido a cambios en la microflora intestinal. Según los resultados de los estudios en animales, los probióticos probablemente también podrían reducir la duración de la neutropenia y aumentar la inmunidad.

Los simbióticos representan la combinación de dos componentes: probióticos y prebióticos. Los probióticos son microorganismos vivos que, en forma de medicamentos o suplementos alimenticios administrados en dosis suficientes, ayudan a mantener el equilibrio microbiano beneficioso para la salud en el tracto digestivo de un ser humano u otro huésped. Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles para nuestras enzimas digestivas, pero pueden ser fermentados por bacterias en nuestro intestino y de esta manera estimular selectivamente el crecimiento o la actividad de cepas bacterianas sacarolíticas específicas.

Las bacterias del ácido láctico son actualmente muy utilizadas en la prevención y tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas. Estimulan el sistema inmunitario, compiten por el sustrato con las bacterias patógenas, producen bacteriocinas, inhiben de forma competitiva los sitios de adhesión bacteriana, aumentan la resistencia transepitelial y se unen a algunos mutágenos.

La evidencia actual que respalda el uso de probióticos como terapia complementaria al tratamiento contra el cáncer es limitada, especialmente en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. Algunos de los informes respaldan sus efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos de la toxicidad relacionados con la quimioterapia y la radioterapia; sin embargo, se necesitan grandes ensayos clínicos diseñados adecuadamente para evaluar su posición real como parte del tratamiento contra el cáncer.

Once estudios en pacientes con cáncer se incluyeron en el metanálisis para evaluar la eficacia de los probióticos. Los resultados muestran que los probióticos pueden reducir la gravedad y la frecuencia de la diarrea en pacientes con cáncer y pueden reducir la necesidad de medicación antidiarreica, pero aún se necesitan más estudios para evaluar el verdadero efecto. La importancia de los probióticos en el tratamiento de la diarrea aguda está respaldada por un metanálisis de 34 estudios aleatorizados controlados con placebo, que mostró una reducción significativa en la incidencia de diarrea con un mejor efecto, especialmente en el grupo pediátrico. La mayoría de estos estudios se realizaron con la cepa probiótica Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). La duración de la diarrea por rotavirus en niños y la diarrea en pacientes inmunocomprometidos con VIH se acortó significativamente después de la administración de ciertas cepas de Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Los investigadores solo pueden encontrar informes anecdóticos sobre el uso de probióticos en pacientes con neutropenia. En modelos experimentales con ratones tratados con ciclofosfamida, el tratamiento preventivo con lactobacilos inmunomoduladores se utilizó con éxito para proteger contra la mielosupresión y la inmunosupresión. Los lactobacilos pudieron inducir una recuperación temprana de neutrófilos en la sangre, mejorar el reclutamiento de células fagocíticas a los sitios infecciosos y aumentar la resistencia contra el patógeno oportunista C. albicans. En otro estudio similar, la administración de una cepa de Enterococcus faecalis inactivada por calor acortó la duración de la neutropenia inducida por ciclofosfamida y aceleró la restitución del recuento de neutrófilos. La característica importante de las bacterias del ácido láctico es la capacidad de producir ácidos grasos de cadena corta, que es un metabolito importante para los colonocitos y de esta manera pueden participar en la restitución más rápida de la mucosa después de la quimioterapia.

Los probióticos entran en la categoría de organismos clasificados como "generalmente considerados seguros". Las preocupaciones de seguridad con la administración de probióticos en pacientes con cáncer están relacionadas principalmente con el riesgo de infección causada por bacterias probióticas y la transferencia de resistencia a los antibióticos.

Muchas cepas de probióticos son naturalmente resistentes a los antibióticos, pero la mayoría de esta resistencia es intrínseca (codificada cromosómicamente) y, por lo tanto, no transmisible. Esto podría ser un peligro, cuando los probióticos se convierten en agentes infecciosos; por otro lado, las cepas de probióticos con resistencia intrínseca a los antibióticos pueden beneficiar a los pacientes, cuya microflora intestinal normal se ha reducido o desequilibrado en gran medida debido a la administración de varios agentes antimicrobianos. Para algunas cepas (p. LGG) se demostró el estado libre de plásmido, pero al mismo tiempo se demostró que algunas cepas pueden portar genes de resistencia a antibióticos codificados por plásmidos potencialmente transmisibles, lo que podría conducir a la formación de nuevos patógenos resistentes a antibióticos. Por lo tanto, uno de los requisitos clave para las cepas probióticas es que no deben portar genes transmisibles de resistencia a los antibióticos.

A pesar de que la incidencia de infecciones causadas por bacterias del ácido láctico es extremadamente baja, existe cierto riesgo de que se vuelvan patógenas. En los informes de casos, se menciona que los probióticos causan infecciones locales, como infecciones del pecho, infecciones del tracto digestivo, infecciones del tracto urinario y meningitis. Aunque las bacteriemias por lactobacilos notificadas son muy inusuales y raras en la población pediátrica. Naturalmente, se observaron con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos, como en pacientes con trasplante de médula ósea o en pacientes con SIDA, lo que también demuestra la baja virulencia de estas cepas. Además, los aislados clínicos de L. rhamnosus capturados en estos casos tenían algunas diferencias fenotípicas significativas en una o más propiedades asociadas con la virulencia en comparación con los que se utilizan como cepas probióticas. Las preocupaciones sobre la infección iatrogénica son una de las principales razones de la experiencia limitada con la administración de probióticos en pacientes granulocitopénicos. Además, debido a la quimioterapia no sólo se produce neutropenia sino también afectación local de la mucosa intestinal y por tanto hipotéticamente surge la posibilidad de translocación bacteriana. Este fenómeno es causado por una barrera intestinal defectuosa, inmunosupresión y también prematuridad intestinal. Se describió como el paso de bacterias autóctonas viables del tracto gastrointestinal a sitios extraintestinales y puede resultar en la transferencia de bacterias a otros órganos, lo que podría causar bacteriemia, septicemia e insuficiencia multiorgánica. Sin embargo, la evidencia de estudios en modelos animales sugiere que en realidad hay una reducción en la translocación de otras bacterias cuando se administran probióticos, a diferencia de la transmigración de bacterias probióticas al torrente sanguíneo.

Las preocupaciones sobre la bacteriemia/fungemia o el crecimiento de hemocultivos son significativas en los pacientes con cáncer, pero este riesgo debe considerarse junto con cualquier beneficio potencial. La revisión sistemática que incluye 17 estudios con pacientes con cáncer identificó solo cinco informes de casos de los 756 casos descritos que consumían probióticos. Además, estos casos también se observaron en pacientes que no se sabía que consumían probióticos. Además, no hay evidencia de estudios basados ​​en la población de ningún aumento en el riesgo de bacteriemia o endocarditis debido a los probióticos y su incidencia sigue siendo extremadamente baja a pesar del uso generalizado actual de probióticos. Incluso los hallazgos de algunos estudios pequeños en grupos de pacientes inmunocomprometidos específicos (p. ej., pacientes con infección por VIH) respaldan la seguridad de determinadas cepas de probióticos.

Una de las revisiones sistemáticas más recientes identificó 11 977 publicaciones, de las cuales 622 estudios (incluidos 24 615 participantes que usaban probióticos) se incluyeron en la revisión. Sobre la base de los eventos adversos informados, los ensayos controlados aleatorios no mostraron un riesgo relativo estadísticamente significativo del número total de eventos adversos experimentados (riesgo relativo (RR) = 1,00; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinal; infecciones; u otros eventos adversos, incluidos los eventos adversos graves (RR = 1,06; IC del 95 %: 0,97; 1,16; p = 0,201), asociados con el uso de probióticos a corto plazo en comparación con los participantes del grupo control; los efectos a largo plazo son en gran parte desconocidos. Los estudios de casos sugirieron que los participantes con salud comprometida tienen más probabilidades de experimentar eventos adversos asociados con los probióticos. Sin embargo, los ensayos de control aleatorizados (ECA) en participantes de riesgo medio y en estado crítico no informaron un aumento estadísticamente significativo del riesgo de eventos adversos en comparación con los participantes del grupo de control. En conclusión, los autores de este análisis afirman que la evidencia disponible en los ECA no indica un aumento del riesgo; sin embargo, los eventos adversos raros son difíciles de evaluar. Sin embargo, a pesar de la cantidad sustancial de publicaciones, la literatura actual no está bien equipada para responder preguntas sobre la seguridad de las intervenciones con probióticos con confianza, especialmente en el grupo de pacientes en estado crítico. Sin embargo, en grupos específicos de probióticos, como los lactobacilos y las bifidobacterias, algunos autores informan que la evidencia actual sugiere que el riesgo de infección con estos grupos de probióticos es similar al de infección con cepas comensales y aunque el consumo de dichos productos presenta un riesgo insignificante para los consumidores. , incluidos los huéspedes inmunocomprometidos. Además, este riesgo potencial debe considerarse siempre junto con cualquier beneficio potencial. A pesar de los datos limitados, parece que las bacterias probióticas como microorganismos vivos podrían administrarse de forma segura incluso en caso de neutropenia. La investigación futura debe centrarse en la selección de las cepas probióticas más eficaces y seguras y sus combinaciones, y/o la administración de probióticos con prebióticos para aumentar su éxito en el mantenimiento de la resistencia a la colonización y en la prevención de los eventos adversos del tratamiento contra el cáncer.

En un estudio comparable de fase I, se aplicó una cepa probiótica a 11 pacientes con cáncer para evaluar sus beneficios y seguridad. Posteriormente, 14 pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con quimioterapia se incluyeron en la fase II. Ninguno de los episodios febriles informados fue inducido por la cepa probiótica y no se registraron eventos adversos graves. A pesar del número limitado de pacientes, esta fue la primera evidencia directa de la seguridad de los probióticos en pacientes que reciben quimioterapia.

Una de las causas del fracaso de la eficacia de los probióticos en la prevención de la neutropenia febril puede ser la presencia de otras entradas de infección como los catéteres venosos centrales. Además, la eficiencia de la colonización, el daño de la mucosa debido a la dosis de quimioterapia y la cepa probiótica específica pueden ser las causas de esto. Otra razón puede ser la incapacidad de una cepa probiótica para compensar todos los cambios en la microflora intestinal inducidos por la quimioterapia. Una forma de resolver este problema puede ser el uso de una combinación de múltiples cepas de probióticos. Se requiere una selección adecuada de las cepas, ya que no deben comportarse antagónicamente entre sí. Otra opción es usar una combinación de prebióticos con probióticos. Esto puede conducir no solo a la aceleración de la colonización intestinal por parte de los probióticos, sino también a la estimulación del crecimiento de la flora endógena, lo que puede mejorar la resistencia a la colonización en otro nivel.