Профилактика фебрильной нейтропении с помощью синбиотиков у детей, больных раком (FENSY)

Фебрильная нейтропения (ФН) является серьезным осложнением у онкологических больных, подвергающихся интенсивной химиотерапии. Эндогенная флора считается одним из основных источников инфекции у больных с нейтропенией. Первым этапом инфекционного процесса является колонизация кишечника патогенными бактериями с последующей их транслокацией через слизистую кишечника и системной диссеминацией.

Изменения кишечной флоры происходят из-за химиотерапии, а также из-за применения антибиотиков широкого спектра действия, которые подавляют анаэробный рост нормальной кишечной флоры, приводя к нарушению колонизационной резистентности. Конкурентное ингибирование колонизации слизистой оболочки кишечника патогенными микроорганизмами с помощью синбиотиков может представлять собой один из потенциальных вариантов профилактики фебрильной нейтропении у онкологических больных. По сравнению с существующей селективной деконтаминацией кишечника хинолонами и/или триметоприм-сульфаметоксазолом исследователи могут ожидать также снижения частоты грибковых и грамположительных инфекций за счет изменения кишечной микрофлоры. Судя по результатам исследований на животных, пробиотики, вероятно, также могут привести к сокращению продолжительности нейтропении и повышению иммунитета.

Синбиотики представляют собой сочетание двух компонентов: пробиотиков и пребиотиков. Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые в виде лекарств или пищевых добавок, вводимые в достаточной дозе, помогают поддерживать полезный для здоровья микробный баланс в пищеварительном тракте человека или другого хозяина. Пребиотики — это пищевые ингредиенты, которые не перевариваются нашими пищеварительными ферментами, но могут ферментироваться бактериями в нашем кишечнике и, таким образом, избирательно стимулировать рост или активность определенных штаммов сахаролитических бактерий.

Молочнокислые бактерии в настоящее время широко используются для профилактики и лечения некоторых инфекционных заболеваний. Они стимулируют иммунную систему, конкурируют за субстрат с патогенными бактериями, продуцируют бактериоцины, конкурентно ингибируют сайты бактериальной адгезии, повышают трансэпителиальную резистентность и связывают некоторые мутагены.

Текущие данные, подтверждающие использование пробиотиков в качестве дополнительной терапии к противоопухолевому лечению, ограничены, особенно у больных раком, получающих химиотерапию. Некоторые отчеты подтверждают их положительное влияние на определенные аспекты токсичности, связанные с химиотерапией и лучевой терапией; тем не менее, необходимы крупные правильно спланированные клинические испытания, чтобы оценить их реальное положение в качестве части противоопухолевого лечения.

Одиннадцать исследований онкологических больных были включены в метаанализ для оценки эффективности пробиотиков. Результаты показывают, что пробиотики могут снижать тяжесть и частоту диареи у больных раком и могут снижать потребность в противодиарейных препаратах, но для оценки истинного эффекта необходимы дополнительные исследования. Важность пробиотиков в лечении острой диареи подтверждается метаанализом 34 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые показали значительное снижение заболеваемости диареей с лучшим эффектом, особенно в педиатрической группе. Большинство этих исследований было проведено с пробиотическим штаммом Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Продолжительность ротавирусной диареи у детей и диареи у ВИЧ-позитивных пациентов с ослабленным иммунитетом значительно сокращалась после введения некоторых штаммов Lactobacilli resp. Сахаромицеты буларди.

Исследователи могут найти только отдельные сообщения об использовании пробиотиков у пациентов с нейтропенией. В экспериментальных моделях с мышами, получавшими циклофосфамид, профилактическое лечение иммуномодулирующими лактобациллами успешно применялось для защиты от миелосупрессии и иммуносупрессии. Лактобациллы были способны индуцировать раннее восстановление нейтрофилов в крови, улучшать рекрутирование фагоцитирующих клеток в инфекционные очаги и повышать устойчивость к условно-патогенному возбудителю C. albicans. В другом подобном исследовании введение термоинактивированного штамма Enterococcus faecalis сокращало продолжительность нейтропении, вызванной циклофосфамидом, и ускоряло восстановление числа нейтрофилов. Важной особенностью молочнокислых бактерий является способность продуцировать жирные кислоты с короткой цепью, которые являются важным метаболитом для колоноцитов, и таким образом они могут участвовать в более быстром восстановлении слизистой оболочки после химиотерапии.

Пробиотики попадают в категорию организмов, классифицируемых как «обычно считающиеся безопасными». Проблемы безопасности при применении пробиотиков у онкологических больных связаны в основном с риском инфекции, вызванной пробиотическими бактериями, и передачей резистентности к антибиотикам.

Многие штаммы пробиотиков обладают естественной устойчивостью к антибиотикам, но большая часть этой устойчивости является врожденной (закодированной хромосомой) и, следовательно, не передается. Это может быть опасно, когда пробиотики становятся инфекционными агентами, с другой стороны, пробиотические штаммы с внутренней устойчивостью к антибиотикам могут принести пользу пациентам, у которых нормальная кишечная микрофлора стала значительно сниженной или несбалансированной из-за введения различных противомикробных препаратов. Для некоторых штаммов (например, LGG) был доказан бесплазмидный статус, но в то же время было показано, что некоторые штаммы могут нести потенциально трансмиссивные гены антибиотикорезистентности, кодируемые плазмидами, что может привести к образованию новых антибиотикорезистентных патогенов. Поэтому одним из ключевых требований к пробиотическим штаммам является то, что они не должны нести трансмиссивные гены устойчивости к антибиотикам.

Несмотря на то, что частота инфекций, вызванных молочнокислыми бактериями, крайне низка, существует определенный риск того, что они могут стать патогенными. В отчетах о случаях пробиотики упоминаются как вызывающие местные инфекции, такие как инфекции грудной клетки, инфекции пищеварительного тракта, инфекции мочевыводящих путей и менингит. Хотя сообщаемая лактобактериальная бактериемия очень необычна и редка в педиатрической популяции. Естественно, они чаще наблюдались у больных с ослабленным иммунитетом, например, у пациентов с трансплантацией костного мозга или у больных СПИДом, что также свидетельствует о низкой вирулентности этих штаммов. Более того, клинические изоляты L. rhamnosus, полученные в этих случаях, имели некоторые существенные фенотипические отличия в одном или нескольких свойствах, связанных с вирулентностью, по сравнению с теми, которые используются в качестве пробиотических штаммов. Опасения по поводу ятрогенной инфекции являются одной из основных причин ограниченного опыта применения пробиотиков у пациентов с гранулоцитопенией. Кроме того, вследствие химиотерапии речь идет не только о нейтропении, но и о локальном поражении слизистой оболочки кишечника, в связи с чем гипотетически возникает возможность бактериальной транслокации. Это явление вызвано дефектом кишечного барьера, иммуносупрессией, а также недоношенностью кишечника. Он был описан как попадание жизнеспособных местных бактерий из желудочно-кишечного тракта во внекишечные участки и может привести к переносу бактерий в другие органы, что потенциально может вызвать бактериемию, септицемию и полиорганную недостаточность. Тем не менее, данные исследований на животных показывают, что на самом деле происходит снижение транслокации других бактерий при приеме пробиотиков, в отличие от трансмиграции пробиотических бактерий в кровоток.

Опасения, связанные с бактериемией/грибковой инфекцией или ростом посева крови, являются значительными у онкологических больных, но этот риск необходимо учитывать наряду с любой потенциальной пользой. Систематический обзор, включающий 17 исследований с онкологическими больными, выявил только пять таких сообщений из 756 описанных случаев употребления пробиотиков. Более того, такие случаи были отмечены и у пациентов, о которых не известно, что они употребляли пробиотики. Кроме того, в популяционных исследованиях нет доказательств какого-либо повышенного риска бактериемии или эндокардита из-за пробиотиков, и их частота все еще остается чрезвычайно низкой, несмотря на широкое использование пробиотиков в настоящее время. Даже результаты некоторых небольших исследований в группах конкретных пациентов с ослабленным иммунитетом (например, пациентов с ВИЧ-инфекцией) подтверждают безопасность определенных пробиотических штаммов.

Один из последних систематических обзоров выявил 11 977 публикаций, из которых 622 исследования (включая 24 615 участников, принимавших пробиотики) были включены в обзор. Основываясь на сообщениях о нежелательных явлениях, рандомизированные контролируемые исследования не показали статистически значимого повышения относительного риска общего количества пережитых нежелательных явлений (относительный риск (ОР) = 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,93, 1,07, р = 0,999). ; желудочно-кишечный тракт; инфекции; или другие нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления (ОР = 1,06; 95% ДИ: 0,97, 1,16; р = 0,201), связанные с кратковременным применением пробиотиков по сравнению с участниками контрольной группы; долгосрочные эффекты в значительной степени неизвестны. Тематические исследования показали, что участники с подорванным здоровьем, скорее всего, столкнутся с неблагоприятными событиями, связанными с пробиотиками. Тем не менее, рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) с участием участников со средним риском и пациентов в критическом состоянии не сообщили о статистически значимом увеличении риска побочных эффектов по сравнению с участниками контрольной группы. В заключение авторы этого анализа заявляют, что имеющиеся доказательства в РКИ не указывают на повышенный риск; однако редкие нежелательные явления трудно оценить. Однако, несмотря на значительное количество публикаций, современная литература недостаточно подготовлена ​​для того, чтобы с уверенностью ответить на вопросы о безопасности пробиотических вмешательств, особенно в группе пациентов в критическом состоянии. Тем не менее, в отношении конкретных групп пробиотиков, таких как лактобактерии и бифидобактерии, некоторые авторы сообщают, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск заражения этими группами пробиотиков аналогичен риску заражения комменсальными штаммами, и хотя потребление таких продуктов представляет незначительный риск для потребителей. , в том числе с ослабленным иммунитетом. Кроме того, этот потенциальный риск необходимо всегда рассматривать вместе с любой потенциальной выгодой. Несмотря на ограниченные данные, кажется, что пробиотические бактерии в виде живых микроорганизмов можно безопасно вводить даже при нейтропении. Будущие исследования должны быть сосредоточены на выборе наиболее эффективных и безопасных пробиотических штаммов и их комбинаций и/или назначении пробиотиков с пребиотиками для увеличения их успеха в поддержании резистентности к колонизации и предотвращении побочных эффектов противоопухолевого лечения.

В сопоставимой фазе исследования I пробиотический штамм был применен к 11 больным раком для оценки их преимуществ и безопасности. Впоследствии 14 пациентов с острым миелоидным лейкозом, получавших химиотерапию, были включены во II фазу. Ни один из зарегистрированных лихорадочных эпизодов не был вызван пробиотическим штаммом, и не было зарегистрировано никаких серьезных нежелательных явлений. Несмотря на ограниченное число пациентов, это было первое прямое доказательство безопасности пробиотиков у пациентов, получающих химиотерапию.

Одной из причин недостаточной эффективности пробиотиков в профилактике фебрильной нейтропении может быть наличие других входов инфекции, таких как центральные венозные катетеры. Также причинами этого могут быть эффективность колонизации, повреждение слизистой оболочки из-за дозы химиотерапии и специфического пробиотического штамма. Другой причиной может быть неспособность одного пробиотического штамма компенсировать все изменения кишечной микрофлоры, вызванные химиотерапией. Одним из способов решения этой проблемы может быть использование комбинации нескольких пробиотических штаммов. Требуется соответствующий подбор штаммов, поскольку они не должны вести себя антагонистично друг другу. Другой вариант — использовать комбинацию пребиотиков с пробиотиками. Это может привести не только к ускорению колонизации кишечника пробиотиками, но и к стимуляции роста эндогенной флоры, что может усилить резистентность к колонизации на другом уровне.