Kuumeisen neutropenian ehkäisy synbiooteilla lasten syöpäpotilailla (FENSY)

Kuumeinen neutropenia (FN) on merkittävä komplikaatio syöpäpotilailla, jotka saavat intensiivistä kemoterapiaa. Endogeenistä kasvistoa pidetään yhtenä pääasiallisista infektioiden lähteistä neutropeniapotilailla. Ensimmäinen vaihe infektioprosessissa on patogeenisten bakteerien kolonisaatio suolistossa, jonka jälkeen ne siirtyvät suolen limakalvon läpi ja leviävät systeemisesti.

Suolistoflooran muutokset johtuvat kemoterapiasta ja myös laajakirjoisten antibioottien käytöstä, jotka estävät normaalin suolistoflooran anaerobista kasvua, mikä johtaa kolonisaatioresistenssin vaurioitumiseen. Kilpaileva suoliston limakalvon kolonisaation estäminen patogeenisilla mikro-organismeilla synbiootteja käyttämällä voisi olla yksi mahdollisista vaihtoehdoista kuumeisen neutropenian ehkäisyssä syöpäpotilailla. Verrattuna olemassa olevaan selektiiviseen suolen dekontaminaatioon kinoloneilla ja/tai trimetopriimisulfametoksatsolilla, tutkijat voivat odottaa myös sieni- ja grampositiivisten infektioiden ilmaantuvuuden vähenemistä suoliston mikroflooran muutoksista. Eläinkokeiden tulosten perusteella probiootit saattavat myös lyhentää neutropenian kestoa ja vahvistaa immuniteettia.

Synbiootit edustavat kahden komponentin yhdistelmää: probiootit ja prebiootit. Probiootit ovat eläviä mikro-organismeja, jotka lääkkeiden tai ravintolisien muodossa riittävänä annostuksena auttavat ylläpitämään terveydelle hyödyllistä mikrobitasapainoa ihmisen tai muun isännän ruoansulatuskanavassa. Prebiootit ovat ruoansulatusentsyymeillemme sulamattomia ruoan ainesosia, mutta ne voivat fermentoitua suoliston bakteerien toimesta ja stimuloida siten valikoivasti tiettyjen sakkarolyyttisten bakteerikantojen kasvua tai toimintaa.

Maitohappobakteereja käytetään tällä hetkellä laajalti tiettyjen tartuntatautien ehkäisyssä ja hoidossa. Ne stimuloivat immuunijärjestelmää, kilpailevat substraatista patogeenisten bakteerien kanssa, tuottavat bakteriosiinia, estävät kilpailevasti bakteerien adheesiokohtia, lisäävät transepiteelin vastustuskykyä ja sitovat joitain mutageeneja.

Nykyinen näyttö, joka tukee probioottien käyttöä syöpähoidon lisähoitona, on rajallinen, erityisesti syöpäpotilailla, joita hoidetaan kemoterapialla. Jotkut raportit tukevat niiden myönteisiä vaikutuksia tiettyihin kemoterapiaan ja sädehoitoon liittyviin toksisuuden näkökohtiin. Tarvitaan kuitenkin laajoja oikein suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, jotta voidaan arvioida niiden todellinen asema osana syöpähoitoa.

Yksitoista syöpäpotilailla tehtyä tutkimusta sisällytettiin meta-analyysiin probioottien tehokkuuden arvioimiseksi. Tulokset osoittavat, että probiootit voivat vähentää syöpäpotilaiden ripulin vakavuutta ja esiintymistiheyttä sekä vähentää ripulilääkityksen tarvetta, mutta todellisen vaikutuksen arvioimiseksi tarvitaan vielä lisää tutkimuksia. Probioottien merkitystä akuutin ripulin hoidossa tukee meta-analyysi 34 satunnaistetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, jotka osoittivat ripulin ilmaantuvuuden merkittävää vähenemistä ja paremman vaikutuksen erityisesti lapsiryhmässä. Suurin osa näistä tutkimuksista suoritettiin probioottikannalla Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Rotavirusripulin kesto lapsilla ja ripulin immuunipuutteisilla HIV-positiivisilla potilailla lyheni merkittävästi tiettyjen Lactobacilli-kantojen antamisen jälkeen. Saccharomyces boulardii.

Tutkijat voivat löytää vain anekdoottisia raportteja probioottien käytöstä neutropeniapotilailla. Kokeellisissa malleissa syklofosfamidilla käsitellyillä hiirillä ennaltaehkäisevää hoitoa immunomoduloivilla laktobasilleilla käytettiin menestyksekkäästi suojaamaan myelosuppressiolta ja immunosuppressiolta. Laktobasillit pystyivät indusoimaan neutrofiilien varhaista palautumista veressä, parantamaan fagosyyttisolujen rekrytointia tartuntakohtiin ja lisäämään vastustuskykyä opportunistista patogeeniä C. albicansia vastaan. Toisessa samanlaisessa tutkimuksessa lämmöllä inaktivoidun Enterococcus faecalis -kannan antaminen lyhensi syklofosfamidin aiheuttaman neutropenian kestoa ja nopeuttai neutrofiilien määrän palautumista. Maitohappobakteerien tärkeä ominaisuus on kyky tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja, jotka ovat koolonosyyttien tärkeä metaboliitti ja siten ne voivat osallistua limakalvon nopeampaan palautumiseen kemoterapian jälkeen.

Probiootit kuuluvat "yleensä turvallisiksi pidettyjen" organismien luokkaan. Syöpäpotilaiden probioottien annon turvallisuusongelmat liittyvät pääasiassa probioottisten bakteerien aiheuttamaan infektioriskiin ja antibioottiresistenssin siirtymiseen.

Monet probioottikannat ovat luonnostaan ​​resistenttejä antibiooteille, mutta suurin osa tästä resistenssistä on luontaista (kromosomaalisesti koodattua) ja siksi ei tarttu. Tämä voi olla vaarana, kun probiooteista tulee tartuntaaineita, toisaalta probioottikannat, joilla on luontaisesti antibioottiresistenssi, voivat hyödyttää potilaita, joiden normaali suoliston mikrofloora on heikentynyt tai epätasapainoinen erilaisten mikrobilääkkeiden antamisen seurauksena. Joillekin lajeille (esim. LGG) plasmidivapaa tila todistettiin, mutta samalla osoitettiin, että joissakin lajeissa saattaa olla mahdollisesti tarttuvia plasmidikoodattuja antibioottiresistenssigeenejä, jotka voivat johtaa uusien antibioottiresistenttien patogeenien muodostumiseen. Siksi yksi probioottikantojen keskeisistä vaatimuksista on, että ne eivät saa sisältää tarttuvia antibioottiresistenssigeenejä.

Huolimatta siitä, että maitohappobakteerien aiheuttamien infektioiden ilmaantuvuus on erittäin alhainen, on olemassa tietty riski, että ne voivat muuttua patogeenisiksi. Tapausilmoituksissa probioottien mainitaan aiheuttavan paikallisia infektioita, kuten rintatulehdusta, ruoansulatuskanavan tulehdusta, virtsatietulehdusta ja aivokalvontulehdusta. Vaikka raportoitu laktobasillibakteremia on hyvin epätavallista ja harvinaista lapsiväestössä. Niitä havaittiin luonnollisesti useammin immuunipuutteellisilla potilailla, kuten potilailla, joilla on luuydinsiirto tai AIDS-potilailla, mikä myös osoittaa näiden kantojen alhaista virulenssia. Lisäksi näissä tapauksissa siepatuilla L. rhamnosus -bakteerin kliinisillä isolaateilla oli joitakin merkittäviä fenotyyppisiä eroja yhdessä tai useammassa virulenssiin liittyvässä ominaisuudessa verrattuna probioottisina kantoina käytettyihin ominaisuuksiin. Huolet iatrogeenisestä infektiosta ovat yksi tärkeimmistä syistä rajoitetulle kokemukselle probioottien antamisesta granulosytopenisille potilaille. Lisäksi kemoterapiasta johtuen se ei koske vain neutropeniaa, vaan myös paikallista suolen limakalvon vaurioita, ja siksi hypoteettisesti syntyy mahdollisuus bakteerien siirtymiseen. Tämä ilmiö johtuu viallisesta suolistoesteestä, immunosuppressiosta ja myös suoliston ennenaikaisuudesta. Sitä kuvattiin elinkelpoisten alkuperäiskansojen bakteerien kulkeutumiseksi maha-suolikanavasta suoliston ulkopuolisiin kohtiin, ja se voi johtaa bakteerien siirtymiseen muihin elimiin, mikä saattaa aiheuttaa bakteremiaa, verenmyrkytystilaa ja useiden elinten vajaatoimintaa. Eläinmallitutkimuksista saadut todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että muiden bakteerien siirtyminen itse asiassa vähenee, kun probiootteja annetaan, toisin kuin probioottisten bakteerien kulkeutuminen verenkiertoon.

Bakteremian/fungemiaan tai veriviljelyn kasvuun liittyvät huolenaiheet ovat merkittäviä syöpäpotilailla, mutta tämä riski on otettava huomioon mahdollisen hyödyn ohella. Järjestelmällinen katsaus, joka sisälsi 17 syöpäpotilaiden tutkimusta, osoitti vain viisi tällaista tapausraporttia 756:sta probioottien kuluttamisesta. Lisäksi tällaisia ​​tapauksia havaittiin myös potilailla, joiden ei tiedetty kuluttavan probiootteja. Lisäksi väestöpohjaisissa tutkimuksissa ei ole näyttöä probioottien aiheuttamasta lisääntyneestä bakteremian tai endokardiitin riskistä, ja niiden ilmaantuvuus pysyi edelleen erittäin alhaisena huolimatta nykyisestä laajasta probioottien käytöstä. Jopa joidenkin pienten tutkimusten tulokset erityisillä immuunipuutteisilla potilailla (esim. HIV-infektiopotilailla) tukevat tiettyjen probioottikantojen turvallisuutta.

Yksi viimeisimmistä systemaattisista katsauksista tunnisti 11 977 julkaisua, joista 622 tutkimusta (mukaan lukien 24 615 probiootteja käyttävää osallistujaa) sisällytettiin katsaukseen. Raportoitujen haittatapahtumien perusteella satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei havaittu tilastollisesti merkitsevästi kohonnutta suhteellista riskiä kokeneiden haittatapahtumien kokonaismäärästä (suhteellinen riski (RR) = 1,00; 95 %:n luottamusväli (CI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; maha-suolikanavan; infektiot; tai muut haittatapahtumat, mukaan lukien vakavat haittatapahtumat (RR = 1,06; 95 % CI: 0,97, 1,16; p = 0,201), jotka liittyvät lyhytaikaiseen probioottien käyttöön verrattuna kontrolliryhmän osallistujiin; Pitkäaikaiset vaikutukset ovat suurelta osin tuntemattomia. Tapaustutkimukset viittaavat siihen, että osallistujat, joiden terveys on heikentynyt, kokevat todennäköisimmin probiooteihin liittyviä haittavaikutuksia. Satunnaistetut kontrollitutkimukset (RCT) keskiriskin ja kriittisesti sairaiden osallistujien kanssa eivät kuitenkaan raportoineet tilastollisesti merkitsevästi suurentunutta haittatapahtumien riskiä verrokkiryhmän osallistujiin verrattuna. Yhteenvetona tämän analyysin kirjoittajat toteavat, että RCT:ssä käytettävissä oleva näyttö ei viittaa lisääntyneeseen riskiin; harvinaisia ​​haittavaikutuksia on kuitenkin vaikea arvioida. Huolimatta julkaisujen huomattavasta määrästä, nykyinen kirjallisuus ei kuitenkaan pysty vastaamaan luottavaisesti kysymyksiin probioottisten interventioiden turvallisuudesta, etenkään kriittisesti sairaiden potilaiden ryhmässä. Kuitenkin tietyissä probioottiryhmissä, kuten maitobasillit ja bifidobakteerit, jotkut kirjoittajat raportoivat, että nykyiset todisteet viittaavat siihen, että näiden probioottiryhmien aiheuttama infektioriski on samanlainen kuin kommensaalikantojen aiheuttama infektio, ja vaikka tällaisten tuotteiden nauttiminen aiheuttaa kuluttajille merkityksettömän riskin. mukaan lukien immuunipuutteiset isännät. Lisäksi tämä mahdollinen riski on aina otettava huomioon mahdollisen hyödyn ohella. Rajallisista tiedoista huolimatta näyttää siltä, ​​että probioottisia bakteereja elävinä mikro-organismeina voitaisiin antaa turvallisesti jopa neutropenian yhteydessä. Tulevaisuuden tutkimuksessa tulisi keskittyä tehokkaimpien ja turvallisimpien probioottikantojen ja niiden yhdistelmien valintaan ja/tai probioottien antoon prebioottien kanssa, jotta voidaan lisätä niiden menestystä kolonisaatioresistenssin ylläpitämisessä ja syöpähoidon haittatapahtumien ehkäisyssä.

Vertailukelpoisessa tutkimuksessa I. vaiheen probioottikantaa käytettiin 11 syöpäpotilaalle arvioimaan heidän hyötynsä ja turvallisuuttaan. Myöhemmin 14 potilasta, joilla oli akuutti myelooinen leukemia ja joita hoidettiin kemoterapialla, otettiin mukaan vaiheeseen II. Yksikään raportoiduista kuumeepisodeista ei ollut probioottikannan aiheuttama, eikä vakavia haittatapahtumia kirjattu. Huolimatta rajallisesta määrästä potilaita, tämä oli ensimmäinen suora todiste probioottien turvallisuudesta kemoterapiaa saavilla potilailla.

Yksi syy probioottien tehon epäonnistumiseen kuumeisen neutropenian ehkäisyssä voi olla muiden infektioiden, kuten keskuslaskimokatetrien, läsnäolo. Myös kolonisaation tehokkuus, kemoterapiaannoksen aiheuttamat limakalvovauriot ja spesifinen probioottikanta voivat olla syitä tähän. Toinen syy voi olla yhden probioottikannan kyvyttömyys kompensoida kaikkia kemoterapian aiheuttamia muutoksia suoliston mikrofloorassa. Yksi tapa ratkaista tämä ongelma voi olla useiden probioottikantojen yhdistelmä. Kantojen asianmukainen valinta vaaditaan, koska ne eivät saa käyttäytyä vastakkaisesti toistensa suhteen. Toinen vaihtoehto on käyttää prebioottien yhdistelmää probioottien kanssa. Tämä ei voi johtaa vain probioottien aiheuttamaan suoliston kolonisaation kiihtymiseen, vaan myös endogeenisen kasviston kasvun stimulaatioon, mikä voi lisätä kolonisaatioresistenssiä toisella tasolla.