Prevence febrilní neutropenie synbiotiky u pediatrických pacientů s rakovinou (FENSY)

Febrilní neutropenie (FN) je hlavní komplikací u pacientů s rakovinou podstupujících intenzivní chemoterapii. Endogenní flóra je považována za jeden z hlavních zdrojů infekcí u neutropenických pacientů. Prvním krokem infekčního procesu je kolonizace střeva patogenními bakteriemi s jejich následnou translokací přes střevní sliznici a systémovou diseminací.

Ke změnám střevní flóry dochází v důsledku chemoterapie a také v důsledku použití širokospektrých antibiotik, která potlačují anaerobní růst normální střevní flóry vedoucí k poškození kolonizační rezistence. Kompetitivní inhibice kolonizace střevní sliznice patogenními mikroorganismy pomocí synbiotik by mohla představovat jednu z potenciálních možností prevence febrilní neutropenie u onkologických pacientů. Ve srovnání se stávající selektivní dekontaminací střeva chinolony a/nebo trimethoprim-sulfamethoxazolem lze očekávat také snížení výskytu plísňových a grampozitivních infekcí v důsledku změn střevní mikroflóry. Na základě výsledků studií na zvířatech by probiotika pravděpodobně mohla vést i ke zkrácení doby trvání neutropenie a posílení imunity.

Synbiotika představují kombinaci dvou složek: probiotika a prebiotika. Probiotika jsou živé mikroorganismy, které ve formě léků nebo potravinových doplňků podávaných v dostatečné dávce pomáhají udržovat zdraví prospěšnou mikrobiální rovnováhu v trávicím traktu člověka nebo jiného hostitele. Prebiotika jsou potravinové složky nestravitelné pro naše trávicí enzymy, ale mohou být fermentovány bakteriemi v našem střevě a tím selektivně stimulovat růst nebo aktivitu specifických sacharolytických bakteriálních kmenů.

Bakterie mléčného kvašení jsou v současnosti široce používány v prevenci a léčbě některých infekčních onemocnění. Stimulují imunitní systém, soutěží o substrát s patogenními bakteriemi, produkují bakteriociny, kompetitivně inhibují adhezní místa bakterií, zvyšují transepiteliální rezistenci a vážou některé mutageny.

Současné důkazy podporující použití probiotik jako doplňkové terapie k protinádorové léčbě jsou omezené, zejména u pacientů s rakovinou léčených chemoterapií. Některé zprávy podporují jejich příznivé účinky na určité aspekty toxicity související s chemoterapií a radiační terapií; k posouzení jejich skutečného postavení jako součásti protinádorové léčby jsou však zapotřebí velké, správně navržené klinické studie.

Do metaanalýzy bylo zahrnuto 11 studií u pacientů s rakovinou k posouzení účinnosti probiotik. Výsledky ukazují, že probiotika mohou snížit závažnost a četnost průjmu u pacientů s rakovinou a mohou snížit potřebu léků proti průjmu, ale k posouzení skutečného účinku je zapotřebí ještě více studií. Význam probiotik v léčbě akutního průjmu je podpořen metaanalýzou 34 randomizovaných placebem kontrolovaných studií, které prokázaly signifikantní snížení výskytu průjmů s lepším efektem zejména u pediatrické skupiny. Většina těchto studií byla provedena s probiotickým kmenem Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Doba trvání rotavirového průjmu u dětí a průjmu u imunokompromitovaných HIV pozitivních pacientů se významně zkrátila po podání některých kmenů Lactobacilli resp. Saccharomyces boulardii.

Výzkumníci mohou najít pouze neoficiální zprávy o užívání probiotik u pacientů s neutropenií. V experimentálních modelech u myší léčených cyklofosfamidem byla k ochraně proti myelosupresi a imunosupresi úspěšně použita preventivní léčba imunomodulačními laktobacily. Laktobacily byly schopny vyvolat brzkou obnovu neutrofilů v krvi, zlepšit nábor fagocytárních buněk do infekčních míst a zvýšit odolnost proti oportunnímu patogenu C. albicans. V jiné podobné studii podávání teplem inaktivovaného kmene Enterococcus faecalis zkrátilo trvání neutropenie indukované cyklofosfamidem a urychlilo obnovení počtu neutrofilů. Důležitou vlastností bakterií mléčného kvašení je schopnost produkovat mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které jsou důležitým metabolitem pro kolonocyty a mohou se tak podílet na rychlejší restituci sliznice po chemoterapii.

Probiotika spadají do kategorie organismů klasifikovaných jako „obecně považované za bezpečné“. Bezpečnost podávání probiotik u pacientů s rakovinou souvisí především s rizikem infekce způsobené probiotickými bakteriemi a přenosem rezistence na antibiotika.

Mnoho probiotických kmenů je přirozeně rezistentních vůči antibiotikům, ale většina této rezistence je vnitřní (chromozomálně kódovaná), a proto je nepřenosná. To by mohlo představovat nebezpečí, když se z probiotik stanou infekční agens, na druhou stranu probiotické kmeny s vlastní antibiotickou rezistencí mohou být přínosem pro pacienty, jejichž normální střevní mikroflóra se v důsledku podávání různých antimikrobiálních látek výrazně snížila nebo nevyrovnala. U některých kmenů (např. LGG) byl prokázán stav bez plazmidů, ale zároveň bylo prokázáno, že některé kmeny mohou nést potenciálně přenosné geny rezistence na antibiotika kódované plazmidem, což by mohlo vést ke vzniku nových patogenů rezistentních na antibiotika. Proto je jedním z klíčových požadavků na probiotické kmeny to, že by neměly nést přenosné geny rezistence na antibiotika.

Navzdory skutečnosti, že výskyt infekcí způsobených bakteriemi mléčného kvašení je extrémně nízký, existuje určité riziko, že se mohou stát patogenními. V kazuistikách se uvádí, že probiotika způsobují lokální infekce, jako jsou infekce hrudníku, infekce trávicího traktu, infekce močových cest a meningitida. Ačkoli hlášené laktobacilové bakteriémie jsou v dětské populaci velmi neobvyklé a vzácné. Přirozeně byly častěji pozorovány u imunokompromitovaných pacientů, např. u pacientů po transplantaci kostní dřeně nebo u pacientů s AIDS, což také prokazuje nízkou virulenci těchto kmenů. Navíc klinické izoláty L. rhamnosus zachycené v těchto případech měly některé významné fenotypové rozdíly v jedné nebo více vlastnostech spojených s virulencí ve srovnání s těmi, které se používají jako probiotické kmeny. Obavy z iatrogenní infekce jsou jedním z hlavních důvodů omezených zkušeností s podáváním probiotik u granulocytopenických pacientů. Navíc vlivem chemoterapie dochází nejen k neutropenii, ale i k lokálnímu postižení střevní sliznice a tudíž hypoteticky vzniká možnost bakteriální translokace. Tento jev je způsoben defektní střevní bariérou, imunosupresí a také nedonošeností střev. Byl popsán jako průchod životaschopných původních bakterií z gastrointestinálního traktu do extraintestinálních míst a může vést k přenosu bakterií do jiných orgánů, a tím potenciálně způsobit bakteriémii, septikémii a selhání více orgánů. Důkazy ze studií na zvířecích modelech však naznačují, že při podávání probiotik skutečně dochází ke snížení translokace jiných bakterií, na rozdíl od transmigrace probiotických bakterií do krevního řečiště.

Obavy týkající se bakteriémie/fungémie nebo růstu hemokultur jsou u pacientů s rakovinou významné, ale toto riziko je třeba vzít v úvahu spolu s jakýmkoli potenciálním přínosem. Systematický přehled zahrnující 17 studií s pacienty s rakovinou identifikoval pouze pět takových případů ze 756 popsaných případů konzumace probiotik. Navíc byly takové případy zaznamenány také u pacientů, o kterých nebylo známo, že by konzumovali probiotika. Kromě toho neexistují žádné důkazy z populačních studií o jakémkoli zvýšeném riziku bakteriémie nebo endokarditidy v důsledku probiotik a jejich výskyt stále zůstává extrémně nízký navzdory současnému rozšířenému používání probiotik. Dokonce i výsledky některých malých studií na skupinách specifických imunokompromitovaných pacientů (např. pacientů s HIV infekcí) podporují bezpečnost konkrétních probiotických kmenů.

Jeden z nejnovějších systematických přehledů identifikoval 11 977 publikací, z nichž 622 studií (zahrnujících 24 615 účastníků užívajících probiotika) bylo zahrnuto do přehledu. Na základě hlášených nežádoucích účinků neprokázaly randomizované kontrolované studie žádné statisticky významně zvýšené relativní riziko z celkového počtu prožitých nežádoucích účinků (relativní riziko (RR) = 1,00; 95% interval spolehlivosti (CI): 0,93, 1,07, p = 0,999) ; gastrointestinální; infekce; nebo jiné nežádoucí příhody, včetně závažných nežádoucích příhod (RR = 1,06; 95% CI: 0,97, 1,16; p = 0,201), spojené s krátkodobým užíváním probiotik ve srovnání s účastníky kontrolní skupiny; dlouhodobé účinky jsou z velké části neznámé. Případové studie naznačují, že u účastníků s narušeným zdravím se s největší pravděpodobností vyskytnou nežádoucí účinky spojené s probiotiky. Randomizované kontrolní studie (RCT) u středně rizikových a kriticky nemocných účastníků však nezaznamenaly statisticky významně zvýšené riziko nežádoucích účinků ve srovnání s účastníky kontrolní skupiny. Na závěr autoři této analýzy konstatují, že dostupné důkazy u RCT nenaznačují zvýšené riziko; vzácné nežádoucí účinky je však obtížné posoudit. Navzdory značnému počtu publikací však současná literatura není dostatečně vybavena k tomu, aby s jistotou odpovídala na otázky týkající se bezpečnosti probiotických intervencí, zejména ve skupině kriticky nemocných pacientů. Nicméně u konkrétní skupiny probiotik, jako jsou laktobacily a bifidobakterie, někteří autoři uvádějí, že současné důkazy naznačují, že riziko infekce těmito probiotickými skupinami je podobné jako u infekce komenzálními kmeny a ačkoli konzumace takových produktů představuje pro spotřebitele zanedbatelné riziko. včetně imunokompromitovaných hostitelů. Kromě toho je třeba toto potenciální riziko vždy zvažovat spolu s jakýmkoli potenciálním přínosem. Přes omezená data se zdá, že probiotické bakterie jako živé mikroorganismy by mohly být bezpečně podávány i v případě neutropenie. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na výběr nejúčinnějších a nejbezpečnějších probiotických kmenů a jejich kombinací a/nebo podávání probiotik s prebiotiky pro zvýšení jejich úspěšnosti při udržování odolnosti proti kolonizaci a v prevenci nežádoucích účinků protinádorové léčby.

Ve srovnatelné fázi studie I. byl probiotický kmen aplikován na 11 pacientů s rakovinou, aby se vyhodnotil jejich přínos a bezpečnost. Následně bylo do fáze II zařazeno 14 pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií. Žádná z hlášených febrilních epizod nebyla vyvolána probiotickým kmenem a nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Navzdory omezenému počtu pacientů se jednalo o první přímý důkaz bezpečnosti probiotik u pacientů léčených chemoterapií.

Jednou z příčin neúspěšné účinnosti probiotik v prevenci febrilní neutropenie může být přítomnost dalších vstupů infekce, jako jsou centrální žilní katétry. Příčinou toho může být také účinnost kolonizace, poškození sliznice v důsledku dávky chemoterapie a specifického probiotického kmene. Dalším důvodem může být neschopnost jednoho probiotického kmene kompenzovat všechny změny střevní mikroflóry navozené chemoterapií. Jedním ze způsobů řešení tohoto problému může být použití kombinace více probiotických kmenů. Je nutný vhodný výběr kmenů, protože se k sobě nesmí chovat antagonisticky. Další možností je použití kombinace prebiotik s probiotiky. To může vést nejen k urychlení kolonizace střeva probiotiky, ale také ke stimulaci růstu endogenní flóry, což může zvýšit odolnost vůči kolonizaci na další úrovni.