Évaluation néo-adjuvante des vaccins de lysat de gliome dans le gliome de grade II de l'OMS

Les gliomes de bas grade (LGG), dont les plus courants sont les astrocytomes pilocytiques, les astrocytomes diffus, les oligodendrogliomes et les oligo-astrocytomes mixtes, sont une famille diversifiée de néoplasmes du système nerveux central (SNC) qui surviennent chez les enfants et les adultes. D'après les données de l'American Cancer Society et du Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS), environ 1 800 LGG ont été diagnostiqués en 2006, ce qui représente environ 10 % des tumeurs cérébrales primaires nouvellement diagnostiquées aux États-Unis. Les astrocytomes pilocytaires (WHO grade I) sont la tumeur cérébrale la plus fréquente chez les enfants de 5 à 19 ans3. Les astrocytomes diffus, les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes sont tous considérés comme des gliomes de bas grade (LGG) de grade II de l'OMS et sont plus fréquents chez les adultes. Les astrocytomes pilocytaires sont généralement bien circonscrits histologiquement et radiographiquement et peuvent être guéris par une résection totale brute. En revanche, les astrocytomes diffus, les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes sont plus infiltrants et moins susceptibles d'être réséqués. Du point de vue de la génétique moléculaire, les altérations les plus courantes du LGG sont les mutations IDH16 et les mutations du gène suppresseur de tumeur TP53, situé sur le chromosome 17, dont le produit génique est une protéine multifonctionnelle impliquée dans la régulation de la croissance cellulaire, la mort cellulaire (apoptose ), et retranscription. De plus, plusieurs facteurs moléculaires ont une signification pronostique favorable, en particulier la présence de co-délétion 1p/19q et de mutations IDH1.

Les LGG de grade II de l'OMS présentent un risque extrêmement élevé de subir une transformation maligne en un gliome de haut grade (HGG) de grade III ou IV plus agressif et mortel. Même avec une combinaison de modalités thérapeutiques disponibles (c'est-à-dire la chirurgie, la radiothérapie [RT], la chimiothérapie), la croissance invasive et la résistance au traitement présentées par ces tumeurs entraînent une récidive et la mort chez la plupart des patients. Bien que la RT postopératoire dans le LGG améliore significativement la survie sans progression (PFS) à 5 ans, elle ne prolonge pas la survie globale (OS) par rapport à la RT retardée administrée au moment de la progression. Les premiers résultats d'un essai randomisé de radiothérapie plus chimiothérapie procarbazine, lomustine et vincristine (PCV) pour le LGG supratentoriel adulte (RTOG 9802) ont démontré une amélioration de la SSP chez les patients recevant PCV plus RT par rapport à la RT seule. Néanmoins, le PCV est considérablement toxique et actuellement peu utilisé pour la prise en charge des patients atteints de gliome. Bien que la chimiothérapie avec le témozolomide (TMZ) soit actuellement à l'étude chez les patients LGG, on ne sait pas si elle améliore la SG chez ces patients. De plus, notre étude récente a indiqué que 6 des 10 cas de LGG traités avec TMZ ont évolué vers HGG avec une augmentation marquée des mutations de l'exome et, plus inquiétant, des mutations du conducteur dans les voies RB et AKT-mTOR, avec des transitions C>T/G>A prédominantes. au niveau des dinucléotides CpC et CpT, suggérant fortement une signature de mutagenèse induite par TMZ ; cette étude a également montré que dans 43 % des cas, au moins la moitié des mutations de la tumeur initiale n'étaient pas détectées lors de la récidive. Ces données suggèrent la possibilité que le traitement des patients LGG avec TMZ puisse améliorer les mutations oncogènes et le caractère insaisissable génétique du LGG, appelant ainsi au développement de modalités thérapeutiques plus sûres et efficaces telles que les vaccins.

Pris ensemble, les LGG sont considérés comme une condition précancéreuse de HGG, de sorte que de nouvelles interventions pour prévenir la transformation maligne doivent être évaluées chez les patients atteints de LGG. Les modalités immunothérapeutiques, telles que les vaccins, peuvent offrir une option sûre et efficace pour ces patients en raison du taux de croissance plus lent de LGG (contrairement à HGG), ce qui devrait laisser suffisamment de temps pour des immunisations multiples et donc des niveaux élevés d'immunité anti-gliome. Étant donné que les patients atteints de LGG ne sont généralement pas aussi immunodéprimés que les patients atteints de HGG, ils peuvent également présenter une réponse immunologique plus importante et bénéficier des vaccins. De plus, la toxicité généralement légère des vaccins peut améliorer la qualité de vie par rapport à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.