Неоадъювантная оценка глиомных лизатных вакцин при глиоме II степени ВОЗ

Глиомы низкой степени злокачественности (LGG), наиболее распространенными из которых являются пилоцитарные астроцитомы, диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы и смешанные олиго-астроцитомы, представляют собой разнообразное семейство новообразований центральной нервной системы (ЦНС), которые встречаются у детей и взрослых. По данным Американского онкологического общества и Центрального реестра опухолей головного мозга США (CBRTUS), в 2006 г. было диагностировано около 1800 LGG, что составляет примерно 10% впервые диагностированных первичных опухолей головного мозга в Соединенных Штатах. Пилоцитарные астроцитомы (класс I по ВОЗ) являются наиболее распространенной опухолью головного мозга у детей в возрасте от 5 до 19 лет3. Диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы считаются глиомами низкой степени II степени ВОЗ (LGG) и чаще встречаются у взрослых. Пилоцитарные астроцитомы, как правило, хорошо очерчены гистологически и рентгенологически и поддаются лечению путем тотальной резекции. Напротив, диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы более инфильтративны и менее поддаются полной резекции. С точки зрения молекулярной генетики наиболее распространенными изменениями в LGG являются мутации IDH16 и мутации гена-супрессора опухолей TP53, расположенного на хромосоме 17, продуктом гена которого является полифункциональный белок, участвующий в регуляции клеточного роста, гибели клеток (апоптоз ), и транскрипция. Кроме того, несколько молекулярных факторов имеют благоприятное прогностическое значение, особенно наличие коделеции 1p/19q и мутаций IDH1.

LGG класса II по ВОЗ имеют чрезвычайно высокий риск злокачественного перерождения в более агрессивную и летальную глиому III или IV класса ВОЗ высокой степени злокачественности (HGG). Даже при сочетании доступных терапевтических методов (например, хирургии, лучевой терапии [ЛТ], химиотерапии) инвазивный рост и резистентность к терапии, проявляемые этими опухолями, приводят к рецидиву и смерти у большинства пациентов. Хотя послеоперационная ЛТ при LGG значительно улучшает 5-летнюю выживаемость без прогрессирования (ВБП), она не увеличивает общую выживаемость (ОВ) по сравнению с отсроченной ЛТ, проводимой во время прогрессирования. Ранние результаты рандомизированного исследования лучевой терапии плюс химиотерапия прокарбазином, ломустином и винкристином (PCV) для супратенториальных взрослых LGG (RTOG 9802) продемонстрировали улучшение PFS у пациентов, получавших PCV плюс RT, по сравнению с только RT. Тем не менее, PCV значительно токсичен и в настоящее время не используется широко для лечения пациентов с глиомой. Хотя химиотерапия темозоломидом (TMZ) в настоящее время изучается у пациентов с LGG, неизвестно, приводит ли она к улучшению ОВ у этих пациентов. Кроме того, наше недавнее исследование показало, что 6 из 10 случаев LGG, получавших TMZ, прогрессировали до HGG с заметно увеличенными экзомными мутациями и, что более тревожно, драйверными мутациями в путях RB и AKT-mTOR с преобладающими переходами C>T/G>A. в динуклеотидах CpC и CpT, что убедительно указывает на сигнатуру TMZ-индуцированного мутагенеза; это исследование также показало, что в 43% случаев по крайней мере половина мутаций в исходной опухоли не обнаруживалась при рецидиве. Эти данные предполагают возможность того, что лечение пациентов с LGG с помощью TMZ может усиливать онкогенные мутации и генетическую неуловимость LGG, что требует разработки более безопасных и эффективных терапевтических методов, таких как вакцины.

В совокупности LGG считается предраковым состоянием для HGG, поэтому необходимо оценить новые вмешательства для предотвращения злокачественной трансформации у пациентов с LGG. Иммунотерапевтические методы, такие как вакцины, могут предложить безопасный и эффективный вариант для этих пациентов из-за более медленной скорости роста LGG (в отличие от HGG), что должно дать достаточно времени для многократной иммунизации и, следовательно, высокого уровня иммунитета против глиомы. Поскольку пациенты с LGG, как правило, не имеют такого ослабленного иммунитета, как пациенты с HGG, они также могут демонстрировать более сильный иммунологический ответ на вакцины и получать пользу от них. Кроме того, в целом умеренная токсичность вакцин может улучшить качество жизни по сравнению с химиотерапией или лучевой терапией.