Evaluación neoadyuvante de vacunas de lisado de glioma en glioma de grado II de la OMS
Evaluación piloto aleatorizada neoadyuvante de vacunas de lisado tumoral asistidas por poli-ICLC en pacientes adultos con glioma de grado II de la OMS
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los gliomas de bajo grado (LGG), los más comunes de los cuales son los astrocitomas pilocíticos, los astrocitomas difusos, los oligodendrogliomas y los oligoastrocitomas mixtos, son una familia diversa de neoplasias del sistema nervioso central (SNC) que se presentan en niños y adultos. Según los datos de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y el Registro Central de Tumores Cerebrales de los Estados Unidos (CBRTUS), se diagnosticaron aproximadamente 1800 LGG en 2006, lo que representa aproximadamente el 10 % de los tumores cerebrales primarios recién diagnosticados en los Estados Unidos. Los astrocitomas pilocíticos (grado I de la OMS) son el tumor cerebral más frecuente en niños de 5 a 19 años3. Los astrocitomas difusos, los oligodendrogliomas y los oligoastrocitomas se consideran gliomas de bajo grado (LGG) de grado II de la OMS y son más comunes en adultos. Los astrocitomas pilocíticos generalmente están bien circunscritos histológica y radiográficamente y se pueden curar con una resección total macroscópica. Por el contrario, los astrocitomas difusos, los oligodendrogliomas y los oligoastrocitomas son más infiltrantes y menos susceptibles de resección completa. Desde el punto de vista de la genética molecular, las alteraciones más frecuentes en LGG son mutaciones en IDH16 y mutaciones en el gen supresor tumoral TP53, situado en el cromosoma 17, cuyo producto génico es una proteína multifuncional implicada en la regulación del crecimiento celular, muerte celular (apoptosis ), y transcripción. Además, varios factores moleculares tienen una importancia pronóstica favorable, en particular la presencia de codeleción 1p/19q y mutaciones en IDH1.
Los LGG de grado II de la OMS tienen un riesgo extremadamente alto de sufrir una transformación maligna en gliomas de alto grado (HGG) de grado III o IV de la OMS más agresivos y letales. Incluso con una combinación de modalidades terapéuticas disponibles (es decir, cirugía, radioterapia [RT], quimioterapia), el crecimiento invasivo y la resistencia a la terapia que presentan estos tumores provocan recurrencia y muerte en la mayoría de los pacientes. Aunque la RT posoperatoria en LGG mejora significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) a 5 años, no prolonga la supervivencia general (SG) en comparación con la RT tardía administrada en el momento de la progresión. Los primeros resultados de un ensayo aleatorizado de radioterapia más quimioterapia con procarbazina, lomustina y vincristina (PCV) para LGG supratentorial adulto (RTOG 9802) demostraron una mejor SLP en pacientes que recibieron PCV más RT en comparación con RT sola. No obstante, la PCV es considerablemente tóxica y actualmente no se usa ampliamente para el tratamiento de pacientes con glioma. Aunque actualmente se está investigando la quimioterapia con temozolomida (TMZ) en pacientes LGG, se desconoce si mejora la SG en estos pacientes. Además, nuestro estudio reciente indicó que 6 de 10 casos de LGG tratados con TMZ progresaron a HGG con un aumento notable de mutaciones en el exoma y, lo que es más preocupante, mutaciones impulsoras en las vías RB y AKT-mTOR, con transiciones predominantes C>T/G>A en los dinucleótidos CpC y CpT, lo que sugiere fuertemente una firma de mutagénesis inducida por TMZ; este estudio también mostró que en el 43 % de los casos, al menos la mitad de las mutaciones en el tumor inicial no se detectaron en la recurrencia. Estos datos sugieren la posibilidad de que el tratamiento de pacientes con LGG con TMZ pueda aumentar las mutaciones oncogénicas y la elusividad genética de LGG, por lo que exige el desarrollo de modalidades terapéuticas más seguras y eficaces, como las vacunas.
En conjunto, LGG se considera una condición premaligna para HGG, por lo que es necesario evaluar nuevas intervenciones para prevenir la transformación maligna en pacientes con LGG. Las modalidades inmunoterapéuticas, como las vacunas, pueden ofrecer una opción segura y eficaz para estos pacientes debido a la tasa de crecimiento más lenta de LGG (en contraste con HGG), lo que debería permitir suficiente tiempo para múltiples inmunizaciones y, por lo tanto, altos niveles de inmunidad contra el glioma. Debido a que los pacientes con LGG generalmente no están tan inmunocomprometidos como los pacientes con HGG, también pueden mostrar una mayor respuesta inmunológica y beneficiarse de las vacunas. Además, la toxicidad generalmente leve de las vacunas puede mejorar la calidad de vida en comparación con la quimioterapia o la RT.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Criterios patológicos: los pacientes deben tener un glioma de grado II de la OMS recientemente diagnosticado o recurrente (definido como astrocitoma, oligodendroglioma u oligoastrocitoma) que debe confirmarse histológicamente mediante una resección clínicamente indicada. Si los pacientes ya se han sometido a una biopsia y tienen un diagnóstico patológico de glioma de grado II de la OMS, la patología debe revisarse y confirmarse en la Universidad de California, San Francisco (UCSF).
- Antes de la inscripción, los pacientes deben mostrar lesiones T2-FLAIR supratentoriales sin realce que deben extirparse quirúrgicamente y que probablemente sean gliomas de grado II de la OMS. Resección quirúrgica de al menos 500 mg de tejido tumoral para garantizar una evaluación adecuada de los criterios de valoración del estudio.
- Se permitirá la radioterapia (RT) previa después del diagnóstico inicial. Los pacientes con RT previa deben tener al menos 6 meses desde la finalización de la RT (o radiocirugía)
- Se permitirá la quimioterapia previa o la terapia dirigida molecularmente. Los pacientes con quimioterapia previa deben tener al menos 6 meses desde la última dosis de quimioterapia o terapia dirigida molecularmente
- Los pacientes deben tener ≥ 18 años
- Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky ≥ 70%
- Los pacientes deben estar sin corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera vacuna neoadyuvante y durante al menos 2 semanas antes de la primera vacuna adyuvante.
Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores al registro en el estudio, que incluye:
- Reserva adecuada de médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en bandas) (RAN) ≥1,0 x 10^9/L; recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,5 x 10^9/L; plaquetas ≥100 x 10^9/L; hemoglobina ≥8 g/dL;
- Hepáticos: - Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa (ALT)) ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN), y
- Renales: creatinina sérica normal o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m ^ 2
- Debe estar libre de infección sistémica. Los sujetos con infecciones activas (ya sea que requieran o no terapia con antibióticos) pueden ser elegibles después de la resolución completa de la infección. Los sujetos que reciben terapia con antibióticos deben estar sin antibióticos durante al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento.
- Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (diafragma, píldoras anticonceptivas, inyecciones, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica, implantes subcutáneos o abstinencia, etc.) durante el período de vacunación. Los hombres sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar anticonceptivos de barrera durante el período de vacunación.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de anomalías del sistema inmunitario, como hiperinmunidad (p. ej., enfermedades autoinmunes) e hipoinmunidad (p. ej., trastornos mielodisplásicos, insuficiencia de la médula ósea, SIDA, inmunosupresión de trasplantes)
- Antecedentes o sospecha clínica de neurofibromatosis
- Cualquier anomalía de laboratorio aislada que sugiera una enfermedad autoinmune grave (p. hipotiroidismo)
- Cualquier condición que pueda potencialmente alterar la función inmunológica (SIDA, esclerosis múltiple, diabetes no controlada, insuficiencia renal)
- Recibir tratamiento continuo con medicamentos inmunosupresores
- Actualmente recibe cualquier agente en investigación o registro en otro ensayo basado en terapia
- embarazada o lactando
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacunas antes y después de la cirugía
1 mg de proteína de lisado GBM6-AD y 1,4 mg de poli-ICLC administrados como una formulación cada semana antes de la cirugía de atención estándar para extirpar el glioma de grado II de la OMS (días -23±2, -16±2, -9± 2 y 24-48 horas antes de la cirugía programada), cada 3 semanas después de la cirugía (Semanas A1, A4, A7, A10, A13, A16; definiendo la Semana A1 como la primera vacuna posquirúrgica), y dos vacunas de refuerzo (Semanas A32 y A48).
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Vacunación subcutánea con proteína lisada GBM6-AD y combinación poli-ICLC
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Comparador activo: Vacunas solo después de la cirugía
1 mg de proteína lisada de GBM6-AD y 1,4 mg de poli-ICLC administrados como una formulación cada 3 semanas después de la cirugía estándar para extirpar el glioma de grado II de la OMS únicamente (semanas A1, A4, A7, A10, A13, A16; definición Semana A1 como primera vacuna posquirúrgica) y dos vacunas de refuerzo (Semanas A32 y A48).
Los pacientes no recibirán vacunas antes de la cirugía.
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Vacunación subcutánea con proteína lisada GBM6-AD y combinación poli-ICLC
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de toxicidad limitante del régimen (RLT)
Periodo de tiempo: hasta la progresión de la enfermedad, el inicio de una nueva terapia o durante un máximo de 18 meses desde el registro en el estudio (lo que ocurra primero)
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El retraso de la cirugía programada por más de 2 semanas debido a la toxicidad del tratamiento neoadyuvante también se considerará RLT y se informará para cada brazo se tabulará con intervalos de confianza exactos del 95 % (ClopperPearson)
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hasta la progresión de la enfermedad, el inicio de una nueva terapia o durante un máximo de 18 meses desde el registro en el estudio (lo que ocurra primero)
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Medición de la respuesta inmune inducida por la vacuna en el tumor resecado
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (según indicación clínica)
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Evaluar si los tumores extirpados quirúrgicamente de los pacientes del Grupo 1 (el grupo neoadyuvante) muestran niveles significativamente más altos de infiltración de células T CD8+ y expresión de CXCL10 en comparación con los extirpados de los pacientes del Grupo 2 (control). La media de células T CD8+ en TIL y la expresión de CXCL10 compararse entre brazos mediante una prueba t de Student para dos muestras.
Si no se cumplen los supuestos de la prueba t y los datos no se pueden transformar de tal manera que se cumplan los supuestos, se utilizará una prueba de Wilcoxon Rank Sum
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En el momento de la cirugía (según indicación clínica)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta de células T CD4+ y CD8+ contra el lisado GM6-AD en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes y después de la vacuna usando IFN-γ-ELISPOT
Periodo de tiempo: al inicio, en el momento de la cirugía (según indicación clínica), semanas 1, 10 y 16 después de la cirugía
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Describir la tasa de respuesta y la magnitud de las respuestas de células T CD4+ y CD8+ contra el lisado GBM6-AD en PBMC antes y después de la vacuna usando interferón (IFN)-γ-ELISPOT.
Además, determinaremos si los clonotipos de células T cambian en PBMC durante el transcurso de las vacunas.
También determinaremos si los clonotipos de células T que aumentaron en las PBMC posteriores a la vacuna se encuentran en los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
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al inicio, en el momento de la cirugía (según indicación clínica), semanas 1, 10 y 16 después de la cirugía
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Magnitud de la respuesta de las respuestas de células T CD4+ y CD8+ contra el lisado GM6-AD en PBMC antes y después de la vacuna usando IFN-γ-ELISPOT
Periodo de tiempo: al inicio, en el momento de la cirugía (según indicación clínica), semanas 1, 10 y 16 después de la cirugía
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Describir la tasa de respuesta y la magnitud de las respuestas de células T CD4+ y CD8+ contra el lisado GBM6-AD en PBMC antes y después de la vacuna usando interferón (IFN)-γ-ELISPOT.
Además, determinaremos si los clonotipos de células T cambian en PBMC durante el curso de las vacunas.
También determinaremos si los clonotipos de células T que aumentaron en las PBMC posteriores a la vacuna se encuentran en los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
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al inicio, en el momento de la cirugía (según indicación clínica), semanas 1, 10 y 16 después de la cirugía
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Expresión en tejido tumoral de antígenos asociados al glioma (GAA) y moléculas de maquinaria de presentación de antígeno (APM)
Periodo de tiempo: En el momento de la resección quirúrgica clínicamente indicada del tumor
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Describir la expresión en tejido tumoral de antígenos asociados a glioma (GAA) y moléculas de maquinaria de presentación de antígeno (APM).
Evaluaremos si hay cambios en el estado de expresión de GAA y APM a lo largo del curso.
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En el momento de la resección quirúrgica clínicamente indicada del tumor
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Mínimo de 2 años
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OS se define como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte.
Todos los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 2 años.
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Mínimo de 2 años
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Mínimo de 2 años
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la tasa de respuesta objetiva (ORR) se tabulará por respuesta de acuerdo con la evaluación de respuesta de gliomas de bajo grado (LGG) en neurooncología (RANO)
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Mínimo de 2 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Mínimo de 2 años
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La SLP se define como la duración del tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la progresión.
Todos los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 2 años.
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Mínimo de 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jennie Taylor, MD, University of California, San Francisco
- Investigador principal: Hideho Okada, MD, PhD, University of California, San Francisco
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioma
- Astrocitoma
- Oligodendroglioma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Factores inmunológicos
- Agentes Gastrointestinales
- Inductores de interferón
- Laxantes
- Poli ICLC
- Carboximetilcelulosa Sódica
- Poli IC
Otros números de identificación del estudio
- 15-17692
- 15103 (Otro identificador: University of California, San Francisco)
- NCI-2017-01683 (Identificador de registro: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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