Neoadjuvantní hodnocení gliomových lyzátových vakcín u gliomů II. stupně podle WHO

Gliomy nízkého stupně (LGG), z nichž nejčastější jsou pilocytární astrocytomy, difuzní astrocytomy, oligodendrogliomy a smíšené oligoastrocytomy, jsou různorodou rodinou novotvarů centrálního nervového systému (CNS), které se vyskytují u dětí a dospělých. Na základě údajů z American Cancer Society a Central Brain Tumor Registry of United States (CBRTUS) bylo v roce 2006 diagnostikováno přibližně 1800 LGG, což představuje přibližně 10 % nově diagnostikovaných primárních mozkových nádorů ve Spojených státech. Pilocytární astrocytomy (WHO stupeň I) jsou nejčastějším mozkovým nádorem u dětí ve věku 5 až 19 let3. Difuzní astrocytomy, oligodendrogliomy a oligoastrocytomy jsou všechny považovány za gliomy nízkého stupně (LGG) podle WHO II a jsou častější u dospělých. Pilocytární astrocytomy jsou obecně dobře histologicky a radiograficky ohraničeny a lze je vyléčit celkovou totální resekcí. Naproti tomu difuzní astrocytomy, oligodendrogliomy a oligoastrocytomy jsou více infiltrativní a hůře přístupné kompletní resekci. Z hlediska molekulární genetiky jsou nejčastější alterace LGG mutace IDH16 a mutace tumor supresorového genu TP53, lokalizovaného na 17. chromozomu, jehož genovým produktem je multifunkční protein účastnící se regulace růstu buněk, buněčné smrti (apoptóza ), a přepis. Kromě toho má několik molekulárních faktorů příznivý prognostický význam, zejména přítomnost kodelece 1p/19q a mutace IDH1.

LGG II. stupně podle WHO jsou vystaveny extrémně vysokému riziku maligní transformace na agresivnější a smrtelnější gliom vysokého stupně WHO III nebo IV (HGG). I při kombinaci dostupných terapeutických modalit (tj. chirurgie, radiační terapie [RT], chemoterapie) vede invazivní růst a rezistence vůči terapii, kterou tyto nádory vykazují, k recidivám a smrti u většiny pacientů. Přestože pooperační RT u LGG významně zlepšuje 5leté přežití bez progrese (PFS), neprodlužuje celkové přežití (OS) ve srovnání s opožděnou RT podávanou v době progrese. Časné výsledky randomizované studie radioterapie plus chemoterapie prokarbazin, lomustin a vinkristin (PCV) pro supratentoriální dospělé LGG (RTOG 9802) prokázaly zlepšené PFS u pacientů, kteří dostávali PCV plus RT ve srovnání se samotnou RT. Nicméně PCV je značně toxický a v současnosti není široce používán pro léčbu pacientů s gliomem. Ačkoli je chemoterapie temozolomidem (TMZ) v současné době zkoumána u pacientů s LGG, není známo, zda u těchto pacientů zlepšuje OS. Naše nedávná studie dále ukázala, že 6 z 10 případů LGG léčených TMZ progredovalo do HGG s výrazně zvýšenými exomovými mutacemi a ještě znepokojivějšími řidičskými mutacemi v drahách RB a AKT-mTOR s převládajícími přechody C>T/G>A na CpC a CpT dinukleotidech, což silně naznačuje podpis mutageneze indukované TMZ; tato studie také ukázala, že ve 43 % případů byla alespoň polovina mutací v původním nádoru při recidivě neodhalena. Tyto údaje naznačují možnost, že léčba pacientů s LGG pomocí TMZ může zvýšit onkogenní mutace a genetickou nepolapitelnost LGG, a proto vyžadují vývoj bezpečnějších a účinných terapeutických metod, jako jsou vakcíny.

Celkově vzato je LGG považováno za premaligní stav pro HGG, takže u pacientů s LGG je třeba vyhodnotit nové intervence k prevenci maligní transformace. Imunoterapeutické modality, jako jsou vakcíny, mohou pro tyto pacienty nabídnout bezpečnou a účinnou možnost díky pomalejší rychlosti růstu LGG (na rozdíl od HGG), což by mělo poskytnout dostatek času pro vícenásobnou imunizaci, a tedy vysokou úroveň antigliomové imunity. Protože pacienti s LGG obecně nejsou tak imunokompromitovaní jako pacienti s HGG, mohou také vykazovat větší imunologickou odpověď na vakcíny a mít z nich prospěch. Dále, obecně mírná toxicita vakcín může zlepšit kvalitu života ve srovnání s chemoterapií nebo RT.