Neo-adjuverende evaluering af gliomlysatvacciner i WHO grad II gliom

Lavgradige gliomer (LGG), hvoraf de mest almindelige er pilocytiske astrocytomer, diffuse astrocytomer, oligodendrogliomer og blandede oligo-astrocytomer er en mangfoldig familie af centralnervesystem (CNS) neoplasmer, der forekommer hos børn og voksne. Baseret på data fra American Cancer Society og Central Brain Tumor Registry i USA (CBRTUS) blev ca. 1800 LGG diagnosticeret i 2006, hvilket repræsenterer ca. 10% af nydiagnosticerede primære hjernetumorer i USA. Pilocytiske astrocytomer (WHO grad I) er den mest almindelige hjernetumor hos børn i alderen 5 til 19 år3. Diffuse astrocytomer, oligodendrogliomer og oligoastrocytomer betragtes alle som WHO grad II lavgradige gliomer (LGG) og er mere almindelige hos voksne. Pilocytiske astrocytomer er generelt godt afgrænset histologisk og radiografisk og kan kureres med grov total resektion. I modsætning hertil er de diffuse astrocytomer, oligodendrogliomer og oligoastrocytomer mere infiltrative og mindre modtagelige for fuldstændig resektion. Fra et molekylærgenetisk synspunkt er de mest almindelige ændringer i LGG IDH1-mutationer6 og mutationer i tumorsuppressorgenet TP53, placeret på kromosom 17, hvis genprodukt er et multifunktionelt protein involveret i reguleringen af ​​cellevækst, celledød (apoptose). ), og transskription. Derudover er flere molekylære faktorer af gunstig prognostisk betydning, især tilstedeværelsen af ​​1p/19q co-deletion og IDH1 mutationer.

WHO grad II LGG'er er i ekstrem høj risiko for at gennemgå malign transformation til mere aggressive og dødelige WHO grad III eller IV højgradigt gliom (HGG). Selv med en kombination af tilgængelige terapeutiske modaliteter (dvs. kirurgi, strålebehandling [RT], kemoterapi), resulterer den invasive vækst og resistens over for terapi udvist af disse tumorer i tilbagefald og død hos de fleste patienter. Selvom postoperativ RT i LGG signifikant forbedrer 5-års progressionsfri overlevelse (PFS), forlænger den ikke den samlede overlevelse (OS) sammenlignet med forsinket RT givet på progressionstidspunktet. Tidlige resultater fra et randomiseret forsøg med strålebehandling plus procarbazin, lomustin og vincristin (PCV) kemoterapi til supratentorial voksen LGG (RTOG 9802) viste forbedret PFS hos patienter, der fik PCV plus RT sammenlignet med RT alene. Ikke desto mindre er PCV betydeligt giftig og i øjeblikket ikke udbredt til behandling af gliompatienter. Selvom kemoterapi med temozolomid (TMZ) i øjeblikket undersøges hos LGG-patienter, er det uvist, om det giver forbedret OS hos disse patienter. Yderligere har vores nylige undersøgelse indikeret, at 6 ud af 10 LGG-tilfælde behandlet med TMZ udviklede sig til HGG med markant øgede exommutationer og, mere bekymrende, drivermutationer i RB- og AKT-mTOR-vejene, med overvejende C>T/G>A-overgange ved CpC- og CpT-dinukleotider, hvilket kraftigt tyder på en signatur af TMZ-induceret mutagenese; denne undersøgelse viste også, at i 43 % af tilfældene var mindst halvdelen af ​​mutationerne i den oprindelige tumor uopdaget ved tilbagefald. Disse data antyder muligheden for, at behandling af LGG-patienter med TMZ kan øge onkogene mutationer og genetisk undvigelighed af LGG, og derfor kræver udvikling af sikrere og effektive terapeutiske modaliteter såsom vacciner.

Tilsammen betragtes LGG som en præmalign tilstand for HGG, således at nye indgreb for at forhindre malign transformation skal evalueres hos patienter med LGG. Immunterapeutiske modaliteter, såsom vacciner, kan tilbyde en sikker og effektiv mulighed for disse patienter på grund af den langsommere væksthastighed af LGG (i modsætning til HGG), som skulle give tilstrækkelig tid til flere immuniseringer og dermed høje niveauer af anti-gliomimmunitet. Fordi patienter med LGG'er generelt ikke er så immunkompromitterede som patienter med HGG, kan de også udvise større immunologisk respons på og drage fordel af vaccinerne. Yderligere kan den generelt milde toksicitet af vacciner forbedre livskvaliteten sammenlignet med kemoterapi eller RT.