Neoadiuwantowa ocena szczepionek z lizatem glejaka w leczeniu glejaka stopnia II wg WHO

Gwiaździaki o niskim stopniu złośliwości (LGG), z których najczęstsze to gwiaździaki włosowate, gwiaździaki rozlane, skąpodrzewiaki i mieszane skąpodrzewiaki, to zróżnicowana rodzina nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN), występująca u dzieci i dorosłych. Na podstawie danych American Cancer Society i Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS) w 2006 roku zdiagnozowano około 1800 LGG, co stanowi około 10% nowo zdiagnozowanych pierwotnych guzów mózgu w Stanach Zjednoczonych. Gwiaździaki włosowate (stopień I wg WHO) są najczęstszym guzem mózgu u dzieci w wieku od 5 do 19 lat3. Rozlane gwiaździaki, skąpodrzewiaki i skąpodrzewiaki są uważane za glejaki niskiego stopnia II wg WHO (LGG) i częściej występują u dorosłych. Gwiaździaki włosowate są na ogół dobrze odgraniczone histologicznie i radiologicznie i można je wyleczyć za pomocą całkowitej resekcji całkowitej. Natomiast rozlane gwiaździaki, skąpodrzewiaki i skąpodrzewiaki są bardziej naciekowe i mniej podatne na całkowitą resekcję. Z punktu widzenia genetyki molekularnej najczęściej występującymi zmianami w LGG są mutacje IDH16 oraz mutacje w genie supresorowym nowotworów TP53, zlokalizowanym na chromosomie 17, którego produktem genu jest wielofunkcyjne białko zaangażowane w regulację wzrostu komórek, śmierć komórek (apoptozę ) i transkrypcja. Dodatkowo kilka czynników molekularnych ma korzystne znaczenie prognostyczne, zwłaszcza obecność współdelecji 1p/19q i mutacji IDH1.

LGG stopnia II WHO są bardzo narażone na ryzyko transformacji złośliwej w bardziej agresywne i śmiertelne glejaki wysokiego stopnia (HGG) wg WHO stopnia III lub IV. Chirurgia, radioterapia [RT], chemioterapia), inwazyjny wzrost i oporność na terapię, jaką wykazują te guzy, powoduje nawrót i śmierć u większości pacjentów. Chociaż pooperacyjna RT w LGG istotnie poprawia 5-letnie przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), nie wydłuża przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z opóźnioną RT podawaną w czasie progresji choroby. Wczesne wyniki randomizowanej próby radioterapii z chemioterapią prokarbazyną, lomustyną i winkrystyną (PCV) nadnamiotowym dorosłym LGG (RTOG 9802) wykazały poprawę PFS u pacjentów otrzymujących PCV i RT w porównaniu z samą RT. Niemniej jednak PCV jest znacznie toksyczny i obecnie nie jest szeroko stosowany w leczeniu pacjentów z glejakiem. Chociaż chemioterapia temozolomidem (TMZ) jest obecnie badana u pacjentów z LGG, nie wiadomo, czy poprawia OS u tych pacjentów. Co więcej, nasze ostatnie badanie wykazało, że 6 z 10 przypadków LGG leczonych TMZ przeszło do HGG ze znacznie zwiększonymi mutacjami egzomu i, co bardziej niepokojące, mutacjami kierowcy w szlakach RB i AKT-mTOR, z dominującymi przejściami C>T/G>A w dinukleotydach CpC i CpT, silnie sugerując sygnaturę mutagenezy indukowanej TMZ; to badanie wykazało również, że w 43% przypadków co najmniej połowa mutacji w pierwotnym guzie nie została wykryta podczas nawrotu. Dane te sugerują możliwość, że leczenie pacjentów z LGG za pomocą TMZ może nasilać mutacje onkogenne i nieuchwytność genetyczną LGG, dlatego wzywa się do opracowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych metod terapeutycznych, takich jak szczepionki.

Podsumowując, LGG są uważane za stan przednowotworowy HGG, tak że należy ocenić nowe interwencje zapobiegające transformacji złośliwej u pacjentów z LGG. Metody immunoterapeutyczne, takie jak szczepionki, mogą stanowić bezpieczną i skuteczną opcję dla tych pacjentów ze względu na wolniejsze tempo wzrostu LGG (w przeciwieństwie do HGG), co powinno zapewnić wystarczająco dużo czasu na wielokrotne immunizacje, a tym samym wysoki poziom odporności przeciwglejakowej. Ponieważ pacjenci z LGG na ogół nie mają tak obniżonej odporności jak pacjenci z HGG, mogą również wykazywać większą odpowiedź immunologiczną na szczepionki i odnosić z nich korzyści. Ponadto ogólnie łagodna toksyczność szczepionek może poprawić jakość życia w porównaniu z chemioterapią lub RT.