Valutazione neo-adiuvante dei vaccini contro il glioma lisato nel glioma di grado II dell'OMS

Gliomi di basso grado (LGG), i più comuni dei quali sono gli astrocitomi pilocitici, gli astrocitomi diffusi, gli oligodendrogliomi e gli oligo-astrocitomi misti sono una famiglia eterogenea di neoplasie del sistema nervoso centrale (SNC) che si verificano nei bambini e negli adulti. Sulla base dei dati dell'American Cancer Society e del Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS), nel 2006 sono stati diagnosticati circa 1800 LGG, che rappresentano quindi circa il 10% dei tumori cerebrali primari di nuova diagnosi negli Stati Uniti. Gli astrocitomi pilocitici (grado I dell'OMS) sono il tumore cerebrale più comune nei bambini di età compresa tra 5 e 19 anni3. Gli astrocitomi diffusi, gli oligodendrogliomi e gli oligoastrocitomi sono tutti considerati gliomi di basso grado (LGG) di grado II dell'OMS e sono più comuni negli adulti. Gli astrocitomi pilocitici sono generalmente ben circoscritti istologicamente e radiograficamente e possono essere curati con resezione totale grossolana. Al contrario, gli astrocitomi diffusi, gli oligodendrogliomi e gli oligoastrocitomi sono più infiltrativi e meno suscettibili di resezione completa. Dal punto di vista della genetica molecolare, le alterazioni più comuni in LGG sono le mutazioni IDH16 e le mutazioni nel gene oncosoppressore TP53, localizzato sul cromosoma 17, il cui prodotto genico è una proteina multifunzionale coinvolta nella regolazione della crescita cellulare, morte cellulare (apoptosi ), e trascrizione. Inoltre, diversi fattori molecolari hanno un significato prognostico favorevole, in particolare la presenza di co-delezione 1p/19q e mutazioni IDH1.

I LGG di grado II dell'OMS corrono un rischio estremamente elevato di subire una trasformazione maligna in gliomi di alto grado (HGG) di grado III o IV dell'OMS più aggressivi e letali. Anche con una combinazione di modalità terapeutiche disponibili (ad es. chirurgia, radioterapia [RT], chemioterapia), la crescita invasiva e la resistenza alla terapia mostrate da questi tumori provocano recidiva e morte nella maggior parte dei pazienti. Sebbene la RT postoperatoria nel LGG migliori significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 5 anni, non prolunga la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla RT ritardata somministrata al momento della progressione. I primi risultati di uno studio randomizzato di radioterapia più chemioterapia con procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) per LGG sopratentoriale adulto (RTOG 9802) hanno dimostrato un miglioramento della PFS nei pazienti che ricevevano PCV più RT rispetto alla sola RT. Tuttavia, il PCV è notevolmente tossico e attualmente non è ampiamente utilizzato per la gestione dei pazienti affetti da glioma. Sebbene la chemioterapia con temozolomide (TMZ) sia attualmente in fase di studio nei pazienti con LGG, non è noto se conferisca un miglioramento della OS in questi pazienti. Inoltre, il nostro recente studio ha indicato che 6 dei 10 casi di LGG trattati con TMZ sono progrediti a HGG con mutazioni dell'esoma marcatamente aumentate e, cosa più preoccupante, mutazioni del driver nelle vie RB e AKT-mTOR, con transizioni predominanti C>T/G>A ai dinucleotidi CpC e CpT, suggerendo fortemente una firma della mutagenesi indotta da TMZ; questo studio ha anche dimostrato che nel 43% dei casi, almeno la metà delle mutazioni nel tumore iniziale non sono state rilevate alla recidiva. Questi dati suggeriscono la possibilità che il trattamento dei pazienti LGG con TMZ possa migliorare le mutazioni oncogeniche e l'inafferrabilità genetica di LGG, richiedendo quindi lo sviluppo di modalità terapeutiche più sicure ed efficaci come i vaccini.

Presi insieme, i LGG sono considerati una condizione precancerosa per HGG, tanto che nei pazienti con LGG devono essere valutati nuovi interventi per prevenire la trasformazione maligna. Le modalità immunoterapeutiche, come i vaccini, possono offrire un'opzione sicura ed efficace per questi pazienti a causa del tasso di crescita più lento di LGG (in contrasto con HGG), che dovrebbe consentire un tempo sufficiente per immunizzazioni multiple e quindi alti livelli di immunità anti-glioma. Poiché i pazienti con LGG non sono generalmente immunocompromessi come i pazienti con HGG, possono anche mostrare una maggiore risposta immunologica e beneficiare dei vaccini. Inoltre, la tossicità generalmente lieve dei vaccini può migliorare la qualità della vita rispetto alla chemioterapia o alla RT.