Neo-adjuvante evaluatie van glioomlysaatvaccins bij WHO graad II glioom

Laaggradige gliomen (LGG), waarvan de meest voorkomende pilocytische astrocytomen, diffuse astrocytomen, oligodendrogliomen en gemengde oligo-astrocytomen zijn, vormen een diverse familie van neoplasmata van het centrale zenuwstelsel (CZS) die voorkomen bij kinderen en volwassenen. Op basis van gegevens van de American Cancer Society en Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS) werden in 2006 ongeveer 1800 LGG gediagnosticeerd, wat neerkomt op ongeveer 10% van de nieuw gediagnosticeerde primaire hersentumoren in de Verenigde Staten. Pilocytische astrocytomen (WHO graad I) zijn de meest voorkomende hersentumor bij kinderen van 5 tot 19 jaar3. Diffuse astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen worden allemaal beschouwd als WHO-graad II laaggradige gliomen (LGG) en komen vaker voor bij volwassenen. Pilocytische astrocytomen zijn over het algemeen goed begrensd histologisch en radiografisch en vatbaar voor genezing met grove totale resectie. Daarentegen zijn de diffuse astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen meer infiltratief en minder vatbaar voor volledige resectie. Vanuit moleculair genetisch oogpunt zijn de meest voorkomende veranderingen in LGG IDH1-mutaties6 en mutaties in het tumorsuppressorgen TP53, gelokaliseerd op chromosoom 17, waarvan het genproduct een multifunctioneel eiwit is dat betrokken is bij de regulatie van celgroei, celdood (apoptose ), en transcriptie. Bovendien zijn verschillende moleculaire factoren van gunstige prognostische betekenis, met name de aanwezigheid van 1p/19q co-deletie en IDH1-mutaties.

LGG's van WHO-graad II lopen een extreem hoog risico om een ​​kwaadaardige transformatie te ondergaan naar agressiever en dodelijker WHO-graad III of IV hooggradig glioom (HGG). Zelfs met een combinatie van beschikbare therapeutische modaliteiten (d.w.z. chirurgie, bestralingstherapie [RT], chemotherapie), resulteert de invasieve groei en weerstand tegen therapie die door deze tumoren wordt vertoond, bij de meeste patiënten in recidief en overlijden. Hoewel postoperatieve RT bij LGG de 5-jaars progressievrije overleving (PFS) aanzienlijk verbetert, verlengt het de algehele overleving (OS) niet in vergelijking met uitgestelde RT die wordt gegeven op het moment van progressie. Vroege resultaten van een gerandomiseerde studie van radiotherapie plus procarbazine, lomustine en vincristine (PCV) chemotherapie voor supratentoriaal volwassen LGG (RTOG 9802) toonden een verbeterde PFS aan bij patiënten die PCV plus RT kregen in vergelijking met RT alleen. Desalniettemin is PCV aanzienlijk toxisch en wordt het momenteel niet veel gebruikt voor de behandeling van glioompatiënten. Hoewel chemotherapie met temozolomide (TMZ) momenteel wordt onderzocht bij LGG-patiënten, is het niet bekend of het de OS bij deze patiënten verbetert. Verder heeft ons recente onderzoek aangetoond dat 6 van de 10 LGG-gevallen die met TMZ werden behandeld, evolueerden naar HGG met duidelijk verhoogde exome-mutaties en, zorgwekkender, driver-mutaties in de RB- en AKT-mTOR-routes, met overheersende C> T / G> A-overgangen bij CpC- en CpT-dinucleotiden, wat sterk duidt op een signatuur van door TMZ geïnduceerde mutagenese; deze studie toonde ook aan dat in 43% van de gevallen ten minste de helft van de mutaties in de initiële tumor bij recidief onopgemerkt bleef. Deze gegevens suggereren de mogelijkheid dat behandeling van LGG-patiënten met TMZ oncogene mutaties en genetische ongrijpbaarheid van LGG kan versterken, en daarom wordt opgeroepen tot de ontwikkeling van veiligere en effectieve therapeutische modaliteiten zoals vaccins.

Alles bij elkaar genomen worden LGG beschouwd als een premaligne aandoening voor HGG, zodat nieuwe interventies om kwaadaardige transformatie te voorkomen moeten worden geëvalueerd bij patiënten met LGG. Immunotherapeutische modaliteiten, zoals vaccins, kunnen voor deze patiënten een veilige en effectieve optie bieden vanwege de langzamere groeisnelheid van LGG (in tegenstelling tot HGG), wat voldoende tijd zou moeten bieden voor meerdere immunisaties en dus hoge niveaus van anti-glioma-immuniteit. Omdat patiënten met LGG's over het algemeen niet zo immuungecompromitteerd zijn als patiënten met HGG, kunnen ze ook een grotere immunologische respons vertonen op en baat hebben bij de vaccins. Verder kan de over het algemeen milde toxiciteit van vaccins de kwaliteit van leven verbeteren in vergelijking met chemotherapie of RT.