Neo-adjuvant evaluering av gliomlysatvaksiner i WHO grad II gliom

Lavgradige gliomer (LGG), hvorav de vanligste er pilocytiske astrocytomer, diffuse astrocytomer, oligodendrogliomer og blandede oligo-astrocytomer er en mangfoldig familie av sentralnervesystem (CNS) neoplasmer som forekommer hos barn og voksne. Basert på data fra American Cancer Society og Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS), ble omtrent 1800 LGG diagnostisert i 2006, og representerer dermed omtrent 10 % av nydiagnostiserte primære hjernesvulster i USA. Pilocytiske astrocytomer (WHO grad I) er den vanligste hjernesvulsten hos barn i alderen 5 til 19 år3. Diffuse astrocytomer, oligodendrogliomer og oligoastrocytomer regnes alle som WHO grad II lavgradige gliomer (LGG) og er mer vanlig hos voksne. Pilocytiske astrocytomer er generelt godt avgrenset histologisk og radiografisk og kan kureres med grov total reseksjon. Derimot er de diffuse astrocytomene, oligodendrogliomene og oligoastrocytomene mer infiltrative og mindre mottagelige for fullstendig reseksjon. Fra et molekylærgenetisk synspunkt er de vanligste endringene i LGG IDH1-mutasjoner6 og mutasjoner i tumorsuppressorgenet TP53, lokalisert på kromosom 17, hvis genprodukt er et multifunksjonelt protein involvert i regulering av cellevekst, celledød (apoptose). ), og transkripsjon. I tillegg er flere molekylære faktorer av gunstig prognostisk betydning, spesielt tilstedeværelsen av 1p/19q co-delesjon og IDH1-mutasjoner.

WHO grad II LGGs har ekstremt høy risiko for å gjennomgå ondartet transformasjon til mer aggressive og dødelige WHO grad III eller IV høygradig gliom (HGG). Selv med en kombinasjon av tilgjengelige terapeutiske modaliteter (dvs. kirurgi, strålebehandling [RT], kjemoterapi), resulterer den invasive veksten og motstanden mot terapi utvist av disse svulstene i tilbakefall og død hos de fleste pasienter. Selv om postoperativ RT i LGG signifikant forbedrer 5-års progresjonsfri overlevelse (PFS), forlenger den ikke total overlevelse (OS) sammenlignet med forsinket RT gitt på progresjonstidspunktet. Tidlige resultater fra en randomisert studie av strålebehandling pluss prokarbazin, lomustin og vinkristin (PCV) kjemoterapi for supratentorial voksen LGG (RTOG 9802) viste forbedret PFS hos pasienter som fikk PCV pluss RT sammenlignet med RT alene. Ikke desto mindre er PCV betydelig giftig og for tiden ikke mye brukt til behandling av gliompasienter. Selv om kjemoterapi med temozolomid (TMZ) for tiden undersøkes hos LGG-pasienter, er det ukjent om det gir forbedret OS hos disse pasientene. Videre har vår nylige studie indikert at 6 av 10 LGG-tilfeller behandlet med TMZ utviklet seg til HGG med markert økte eksommutasjoner og, mer bekymringsfulle, drivermutasjoner i RB- og AKT-mTOR-veiene, med dominerende C>T/G>A-overganger ved CpC- og CpT-dinukleotider, noe som sterkt antyder en signatur på TMZ-indusert mutagenese; denne studien viste også at i 43 % av tilfellene var minst halvparten av mutasjonene i den første svulsten uoppdaget ved tilbakefall. Disse dataene antyder muligheten for at behandling av LGG-pasienter med TMZ kan forbedre onkogene mutasjoner og genetisk unnvikelighet av LGG, og krever derfor utvikling av sikrere og effektive terapeutiske modaliteter som vaksiner.

Til sammen anses LGG som en premalign tilstand for HGG, slik at nye intervensjoner for å forhindre ondartet transformasjon må evalueres hos pasienter med LGG. Immunterapeutiske modaliteter, slik som vaksiner, kan tilby et trygt og effektivt alternativ for disse pasientene på grunn av den langsommere veksthastigheten av LGG (i motsetning til HGG), som bør gi tilstrekkelig tid til flere immuniseringer og dermed høye nivåer av anti-gliomimmunitet. Fordi pasienter med LGG generelt ikke er like immunkompromitterte som pasienter med HGG, kan de også vise større immunologisk respons på og dra nytte av vaksinene. Videre kan den generelt milde toksisiteten til vaksiner forbedre livskvaliteten sammenlignet med kjemoterapi eller RT.