Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A glioma lizátum vakcinák neoadjuváns értékelése a WHO II. fokozatú gliomában

2024. november 19. frissítette: Jennie Taylor

Poli-ICLC-asszisztált tumorlizátum vakcinák kísérleti randomizált neoadjuváns értékelése WHO II. fokozatú gliomában szenvedő felnőtt betegeknél

Ez egy kísérleti neoadjuváns vakcina vizsgálat WHO II. fokozatú gliomában szenvedő felnőtteknél, akiknél klinikailag indokolt a daganat sebészi eltávolítása. A társ-elsődleges célok a következők meghatározása: 1) a neoadjuváns megközelítés biztonságossága és megvalósíthatósága; és 2) a kezelési rend növeli-e az 1-es típusú kemokin CXCL10 és a vakcina-specifikus (azaz GBM6-AD-re reaktív) CD8+ T-sejtek szintjét a tumorba infiltráló leukocitákban (TIL-ek) a műtéti úton eltávolított gliomában.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az alacsony fokozatú gliomák (LGG), amelyek közül a leggyakoribb a pilocytás asztrocitómák, a diffúz asztrocitómák, az oligodendrogliómák és a kevert oligo-asztrocitómák, a központi idegrendszeri (CNS) daganatok változatos családja, amelyek gyermekeknél és felnőtteknél fordulnak elő. Az American Cancer Society és az Egyesült Államok Központi Agytumorregisztere (CBRTUS) adatai alapján 2006-ban körülbelül 1800 LGG-t diagnosztizáltak, ami az Egyesült Államokban újonnan diagnosztizált elsődleges agydaganatok körülbelül 10%-át jelenti. A pilocytás asztrocitómák (WHO I. fokozat) a leggyakoribb agydaganat az 5–19 éves gyermekeknél3. A diffúz asztrocitómák, az oligodendrogliómák és az oligoasztrocitómák mind a WHO II. fokozatú alacsony fokozatú gliomáknak (LGG) számítanak, és gyakoribbak a felnőtteknél. A pilocytás asztrocitómák szövettani és radiográfiailag általában jól körülírhatók, és teljes reszekcióval gyógyíthatók. Ezzel szemben a diffúz asztrocitómák, oligodendrogliomák és oligoasztrocitómák jobban infiltratívak és kevésbé alkalmasak a teljes reszekcióra. Molekuláris genetikai szempontból az LGG leggyakoribb elváltozásai az IDH1 mutációk6 és a 17-es kromoszómán található TP53 tumorszuppresszor gén mutációi, melynek génterméke a sejtnövekedés, sejthalál (apoptózis) szabályozásában szerepet játszó multifunkcionális fehérje. ), és az átírás. Ezenkívül számos molekuláris faktor kedvező prognosztikai jelentőséggel bír, különösen az 1p/19q ko-deléció és az IDH1 mutációk jelenléte.

A WHO II. fokozatú LGG-k rendkívül nagy kockázatnak vannak kitéve, hogy rosszindulatúan agresszívebb és halálos kimenetelű WHO III. vagy IV. fokozatú magas fokú gliomává (HGG) alakulnak át. Még a rendelkezésre álló terápiás módok (azaz műtét, sugárterápia [RT], kemoterápia) kombinációja mellett is, az e daganatok által kifejtett invazív növekedés és a terápiával szembeni rezisztencia a legtöbb betegnél kiújulást és halált okoz. Bár a posztoperatív RT LGG-ben jelentősen javítja az 5 éves progressziómentes túlélést (PFS), nem hosszabbítja meg a teljes túlélést (OS) a progresszió idején adott késleltetett RT-hez képest. A szupratentoriális felnőtt LGG (RTOG 9802) sugárterápia, valamint prokarbazin, lomusztin és vinkrisztin (PCV) kemoterápiás randomizált vizsgálatának korai eredményei azt mutatták, hogy a PCV plusz RT-t kapó betegeknél javult a PFS, összehasonlítva az önmagában végzett RT-vel. Mindazonáltal a PCV jelentősen toxikus, és jelenleg nem használják széles körben gliómás betegek kezelésére. Bár a temozolomiddal (TMZ) végzett kemoterápiát jelenleg vizsgálják LGG-betegeknél, nem ismert, hogy javítja-e az OS-t ezeknél a betegeknél. Ezenkívül a közelmúltban végzett tanulmányunk azt mutatta, hogy a TMZ-vel kezelt 10 LGG-esetből 6 HGG-vé fejlődött, jelentősen megnövekedett exomemutációkkal, és ami még aggasztóbb, az RB és az AKT-mTOR útvonalak vezetőmutációival, túlnyomórészt C>T/G>A átmenetekkel. a CpC és CpT dinukleotidoknál, ami erősen a TMZ által indukált mutagenezis aláírására utal; ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy az esetek 43%-ában a kezdeti daganat mutációinak legalább a felét nem észlelték a kiújuláskor. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a TMZ-ben szenvedő LGG-betegek kezelése fokozhatja az onkogén mutációkat és az LGG genetikai megfoghatatlanságát, ezért biztonságosabb és hatékonyabb terápiás módszerek, például vakcinák kidolgozására van szükség.

Összességében az LGG-t a HGG premalignus állapotának tekintik, így az LGG-ben szenvedő betegeknél újszerű beavatkozásokat kell kiértékelni a rosszindulatú átalakulás megelőzésére. Az immunterápiás módszerek, például a vakcinák biztonságos és hatékony lehetőséget kínálhatnak ezeknek a betegeknek az LGG lassabb növekedési üteme miatt (szemben a HGG-vel), aminek elegendő időt kell hagynia a többszöri immunizáláshoz, és ezáltal a glióma elleni immunitás magas szintjét. Mivel az LGG-s betegek immunrendszere általában nem annyira károsodott, mint a HGG-ben szenvedő betegek, nagyobb immunológiai válaszreakciót mutathatnak a vakcinákra, és hasznot húzhatnak azokból. Ezenkívül a vakcinák általában enyhe toxicitása javíthatja az életminőséget a kemoterápiához vagy az RT-hez képest.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

28

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • California
      • San Francisco, California, Egyesült Államok, 94143
        • University of California

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

14 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Patológiai kritériumok – A betegeknek újonnan diagnosztizált vagy visszatérő WHO II. fokozatú gliomában (asztrocitómának, oligodendrogliómának vagy oligoasztrocitómának) kell rendelkezniük, amelyet klinikailag indokolt reszekcióval szövettanilag meg kell erősíteni. Ha a betegek már átestek biopszián, és WHO II. fokozatú gliómával diagnosztizáltak, a patológiát felül kell vizsgálni és meg kell erősíteni a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen (UCSF).
  • A beiratkozás előtt a betegeknek szupratentoriális, nem fokozódó T2-FLAIR elváltozásokat kell mutatniuk, amelyeket műtéti úton kell reszekálni, és amelyek valószínűleg WHO II. fokozatú gliomának minősülnek. Legalább 500 mg-os tumorszövet műtéti eltávolítása a vizsgálati végpontok megfelelő értékelésének biztosítása érdekében.
  • A kezdeti diagnózis után előzetes sugárterápia (RT) megengedett. A korábban RT-ben részesülő betegeknek legalább 6 hónaposnak kell lenniük az RT (vagy sugársebészet) befejezését követően.
  • Előzetes kemoterápia vagy molekulárisan célzott terápia megengedett. A korábban kemoterápiában részesülő betegeknek legalább 6 hónaposnak kell lenniük a kemoterápia vagy molekulárisan célzott terápia utolsó adagját követően
  • A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük
  • A betegek Karnofsky-teljesítmény-státusza ≥ 70%
  • A betegeknek az első neoadjuváns vakcina beadása előtt legalább 2 hétig, és az első adjuváns vakcina beadása előtt legalább 2 hétig ki kell zárniuk a kortikoszteroidokat.

  • Megfelelő szervműködés a vizsgálat regisztrációját követő 14 napon belül, beleértve:

    • Megfelelő csontvelő tartalék: abszolút neutrofil (szegmentált és sávos) szám (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/L; abszolút limfocitaszám (ALC) ≥0,5 x 10^9/l; vérlemezkék ≥100 x 10^9/l; hemoglobin ≥8 g/dl;
    • Máj: - Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és a szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz (ALT)) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN), és
    • Vese: normál szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m^2
  • Szisztémás fertőzéstől mentesnek kell lennie. Az aktív fertőzésben szenvedő alanyok (függetlenül attól, hogy antibiotikum-terápiát igényelnek-e) a fertőzés teljes megszűnése után jogosultak lehetnek. Az antibiotikum-terápiában részesülő alanyoknak a kezelés megkezdése előtt legalább 7 napig nem kell szedniük az antibiotikumokat.
  • A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (rekeszizom, fogamzásgátló tabletták, injekciók, intrauterin eszköz (IUD), műtéti sterilizálás, szubkután implantátumok vagy absztinencia stb.) használatába az oltási időszak alatt. A szexuálisan aktív férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a védőoltás időtartama alatt akadálymentes fogamzásgátlást alkalmaznak.

Kizárási kritériumok:

  • Az anamnézisben előforduló immunrendszeri rendellenességek, például hiperimmunitás (például autoimmun betegségek) és hipoimmunitás (például myelodysplasiás rendellenességek, csontvelő-elégtelenség, AIDS, transzplantációs immunszuppresszió)
  • Neurofibromatosis anamnézisében vagy klinikai gyanúja
  • Bármilyen izolált laboratóriumi eltérés, amely súlyos autoimmun betegségre utal (pl. pajzsmirigy alulműködés)
  • Bármilyen állapot, amely potenciálisan megváltoztathatja az immunrendszer működését (AIDS, sclerosis multiplex, kontrollálatlan cukorbetegség, veseelégtelenség)
  • Folyamatos immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben részesül
  • Jelenleg bármilyen vizsgálati szert kap, vagy egy másik terápia alapú vizsgálatban regisztrált
  • Terhes vagy szoptató

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Vakcinák műtét előtt és után
1 mg GBM6-AD lizátum fehérje és 1,4 mg poli-ICLC, hetente egy készítményben beadva, a WHO II. fokozatú glióma eltávolítására irányuló standard ellátási műtétig (-23±2, -16±2, -9± nap 2 és 24-48 órával a tervezett műtét előtt), 3 hetente a műtét után (A1, A4, A7, A10, A13, A16 hét; az A1. hét meghatározása az első műtét utáni vakcinaként), és két emlékeztető oltás (A32. hét) és A48).
Biológiai: GBM6-AD és poly-ICLC műtét előtt és után
Szubkután vakcináció GBM6-AD lizátum fehérjével és poli-ICLC kombinációval
Aktív összehasonlító: Vakcinák csak műtét után
GBM6-AD lizátum fehérje 1 mg és poli-ICLC 1,4 mg, egy készítményben beadva 3 hetente a standard ellátási műtét után, csak a WHO II. fokozatú glióma eltávolítására (A1, A4, A7, A10, A13, A16 hét; meghatározó Az A1 hét, mint az első műtét utáni vakcina) és két emlékeztető oltás (A32 és A48 hét). A műtét előtt a betegek nem kapnak védőoltást.
Biológiai: GBM6-AD és poly-ICLC csak műtét után
Szubkután vakcináció GBM6-AD lizátum fehérjével és poli-ICLC kombinációval

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A toxicitást korlátozó kezelési rend száma (RLT)
Időkeret: a betegség progressziójáig, új terápia megkezdéséig, vagy a vizsgálati regisztrációtól számított legfeljebb 18 hónapig (amelyik korábban következik be)
A tervezett műtétnek a neoadjuváns kezelés toxicitása miatti 2 hétnél hosszabb késése szintén RLT-nek számít, és minden karra vonatkozóan 95%-os pontos (ClopperPearson) konfidencia intervallumokkal táblázatba foglalják.
a betegség progressziójáig, új terápia megkezdéséig, vagy a vizsgálati regisztrációtól számított legfeljebb 18 hónapig (amelyik korábban következik be)
A vakcina által kiváltott immunválasz mérése a kimetszett daganatban
Időkeret: A műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően)
Értékelje meg, hogy az 1. karon (a neoadjuváns kar) betegek műtétileg eltávolított daganatai szignifikánsan magasabb CD8+ T-sejt-infiltrációt és CXCL10 expressziót mutatnak-e, mint a 2. karban (kontroll) származó betegeknél. Az átlagos CD8+ T-sejtek a TIL-ekben és a CXCL10 expresszióban kétmintás Student-féle t-teszt segítségével hasonlítsa össze a karokat. Ha a t-próba feltevései nem teljesülnek, és az adatokat nem lehet úgy átalakítani, hogy a feltevések teljesüljenek, Wilcoxon Rank Sum tesztet kell alkalmazni.
A műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően)

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A GM6-AD lizátum elleni CD4+ és CD8+ T-sejtes válaszok válaszaránya vakcinázás előtti és utáni perifériás vér mononukleáris sejtben (PBMC) IFN-γ-ELISPOT alkalmazásával
Időkeret: a kiinduláskor, a műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően), a műtét utáni 1., 10. és 16. héten
A GBM6-AD lizátum elleni CD4+ és CD8+ T-sejt-válaszok válaszarányának és mértékének leírása vakcina előtti és utáni PBMC-ben interferon (IFN)-γ-ELISPOT alkalmazásával. Továbbá meg fogjuk határozni, hogy a T-sejt klonotípusok megváltoznak-e a PBMC-ben az oltások során. Azt is meg fogjuk határozni, hogy a vakcina utáni PBMC-ben megnövekedett T-sejt klonotípusok megtalálhatók-e a tumor infiltráló limfocitákban (TIL).
a kiinduláskor, a műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően), a műtét utáni 1., 10. és 16. héten
A GM6-AD lizátum elleni CD4+ és CD8+ T-sejtes válaszok nagysága vakcina előtti és utáni PBMC-ben IFN-γ-ELISPOT alkalmazásával
Időkeret: a kiinduláskor, a műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően), a műtét utáni 1., 10. és 16. héten
A GBM6-AD lizátum elleni CD4+ és CD8+ T-sejt-válaszok válaszarányának és nagyságrendjének leírása vakcina előtti és utáni PBMC-ben interferon (IFN)-γ-ELISPOT alkalmazásával. Továbbá meg fogjuk határozni, hogy a T-sejt klonotípusok megváltoznak-e a PBMC-ben az oltások során. Azt is meg fogjuk határozni, hogy a vakcina utáni PBMC-ben megnövekedett T-sejt klonotípusok megtalálhatók-e a tumor infiltráló limfocitákban (TIL).
a kiinduláskor, a műtét időpontjában (a klinikailag indokoltnak megfelelően), a műtét utáni 1., 10. és 16. héten
A glióma-asszociált antigének (GAA) és az antigén-bemutató gépezet (APM) molekulák tumorszöveti expressziója
Időkeret: A daganat klinikailag indokolt sebészi eltávolítása idején
A glioma-asszociált antigének (GAA) és az antigén-prezentációs gépezet (APM) molekulák tumorszöveti expressziójának leírása. Értékeljük, hogy a tanfolyam során történt-e változás a GAA és az APM kifejezés állapotában
A daganat klinikailag indokolt sebészi eltávolítása idején
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: Minimum 2 év
Az OS a kezelés kezdetétől a halálig eltelt idő. Minden beteget legalább 2 évig követnek
Minimum 2 év
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: Minimum 2 év
Az objektív válaszarányt (ORR) az alacsony fokozatú gliomák (LGG) válaszértéke alapján táblázatba foglaljuk.
Minimum 2 év
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: Minimum 2 év
A PFS a kezelés kezdetétől a progresszióig eltelt idő. Minden beteget legalább 2 évig követnek.
Minimum 2 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Jennie Taylor

Együttműködők

University of Minnesota

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Jennie Taylor, MD, University of California, San Francisco
  • Kutatásvezető: Hideho Okada, MD, PhD, University of California, San Francisco

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2016. október 17.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2022. augusztus 15.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2024. augusztus 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2015. augusztus 20.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. szeptember 11.

Első közzététel (Becsült)

2015. szeptember 15.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. november 22.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. november 19.

Utolsó ellenőrzés

2024. november 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 15-17692
  • 15103 (Egyéb azonosító: University of California, San Francisco)
  • NCI-2017-01683 (Registry Identifier: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel