Avaliação Neoadjuvante de Vacinas Lisadas de Glioma em Glioma Grau II da OMS
Avaliação Neoadjuvante Randomizada Piloto de Vacinas de Lisado de Tumor Assistidas por Poli-ICLC em Pacientes Adultos com Glioma Grau II da OMS
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Gliomas de baixo grau (LGG), sendo os mais comuns astrocitomas pilocíticos, astrocitomas difusos, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas mistos, são uma família diversificada de neoplasias do sistema nervoso central (SNC) que ocorrem em crianças e adultos. Com base em dados da American Cancer Society and Central Brain Tumor Registry of the United States (CBRTUS), aproximadamente 1.800 LGG foram diagnosticados em 2006, representando aproximadamente 10% dos tumores cerebrais primários recém-diagnosticados nos Estados Unidos. Astrocitomas pilocíticos (grau I da OMS) são os tumores cerebrais mais comuns em crianças de 5 a 19 anos de idade3. Astrocitomas difusos, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas são todos considerados gliomas de baixo grau (LGG) de grau II da OMS e são mais comuns em adultos. Astrocitomas pilocíticos são geralmente bem circunscritos histológica e radiograficamente e passíveis de cura com ressecção total grosseira. Em contraste, os astrocitomas difusos, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas são mais infiltrativos e menos passíveis de ressecção completa. Do ponto de vista da genética molecular, as alterações mais comuns no LGG são mutações IDH16 e mutações no gene supressor tumoral TP53, localizado no cromossomo 17, cujo produto gênico é uma proteína multifuncional envolvida na regulação do crescimento celular, morte celular (apoptose ) e transcrição. Além disso, vários fatores moleculares são de significado prognóstico favorável, particularmente a presença de co-deleção 1p/19q e mutações IDH1.
Os LGGs de grau II da OMS correm um risco extremamente alto de sofrer transformação maligna em glioma de alto grau (HGG) de grau III ou IV da OMS, mais agressivo e letal. Mesmo com uma combinação de modalidades terapêuticas disponíveis (isto é, cirurgia, radioterapia [RT], quimioterapia), o crescimento invasivo e a resistência à terapia exibidos por esses tumores resultam em recorrência e morte na maioria dos pacientes. Embora a RT pós-operatória em LGG melhore significativamente a sobrevida livre de progressão de 5 anos (PFS), ela não prolonga a sobrevida global (OS) em comparação com a RT tardia administrada no momento da progressão. Os primeiros resultados de um estudo randomizado de radioterapia mais procarbazina, lomustina e quimioterapia com vincristina (PCV) para LGG adulto supratentorial (RTOG 9802) demonstraram PFS melhorado em pacientes recebendo PCV mais RT em comparação com RT sozinho. No entanto, o PCV é consideravelmente tóxico e atualmente não é amplamente utilizado para o tratamento de pacientes com glioma. Embora a quimioterapia com temozolomida (TMZ) esteja atualmente sendo investigada em pacientes LGG, não se sabe se ela confere melhora da OS nesses pacientes. Além disso, nosso estudo recente indicou que 6 de 10 casos de LGG tratados com TMZ progrediram para HGG com mutações de exoma acentuadamente aumentadas e, mais preocupante, mutações de driver nas vias RB e AKT-mTOR, com transições C>T/G>A predominantes nos dinucleotídeos CpC e CpT, sugerindo fortemente uma assinatura de mutagênese induzida por TMZ; este estudo também mostrou que em 43% dos casos, pelo menos metade das mutações no tumor inicial não foram detectadas na recorrência. Esses dados sugerem a possibilidade de que o tratamento de pacientes LGG com TMZ pode aumentar as mutações oncogênicas e a indefinição genética do LGG, portanto, exigindo o desenvolvimento de modalidades terapêuticas mais seguras e eficazes, como vacinas.
Tomados em conjunto, LGG são considerados uma condição pré-maligna para HGG, de modo que novas intervenções para prevenir a transformação maligna precisam ser avaliadas em pacientes com LGG. Modalidades imunoterapêuticas, como vacinas, podem oferecer uma opção segura e eficaz para esses pacientes devido à taxa de crescimento mais lenta de LGG (em contraste com HGG), o que deve permitir tempo suficiente para imunizações múltiplas e, portanto, altos níveis de imunidade antiglioma. Como os pacientes com LGGs geralmente não são tão imunocomprometidos quanto os pacientes com HGG, eles também podem exibir maior resposta imunológica e se beneficiar das vacinas. Além disso, a toxicidade geralmente leve das vacinas pode melhorar a qualidade de vida em comparação com a quimioterapia ou RT.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Critérios patológicos - Os pacientes devem ter glioma de grau II da OMS recém-diagnosticado ou recorrente (definido como astrocitoma, oligodendroglioma ou oligoastrocitoma) que deve ser confirmado histologicamente por ressecção clinicamente indicada. Se os pacientes já foram submetidos à biópsia e têm diagnóstico patológico de glioma grau II da OMS, a patologia deve ser revisada e confirmada na Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF).
- Antes da inscrição, os pacientes devem apresentar lesões T2-FLAIR supratentoriais sem realce que precisam ser ressecadas cirurgicamente e são provavelmente glioma grau II da OMS. Ressecção cirúrgica de pelo menos 500 mg de tecido tumoral para garantir a avaliação adequada dos desfechos do estudo.
- A radioterapia (RT) prévia após o diagnóstico inicial será permitida. Pacientes com RT prévia devem ter pelo menos 6 meses da conclusão da RT (ou radiocirurgia)
- Quimioterapia prévia ou terapia direcionada molecularmente serão permitidas. Pacientes com quimioterapia anterior devem ter pelo menos 6 meses desde a última dose de quimioterapia ou terapia alvo molecular
- Os pacientes devem ter ≥ 18 anos
- Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky ≥ 70%
- Os pacientes devem estar sem corticosteroide por pelo menos 2 semanas antes da primeira vacina neoadjuvante e por pelo menos 2 semanas antes da primeira vacina adjuvante
Função adequada do órgão dentro de 14 dias após o registro no estudo, incluindo:
- Reserva de medula óssea adequada: contagem absoluta de neutrófilos (segmentados e em bandas) (ANC) ≥1,0 x 10^9/L; contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,5 x 10^9/L; plaquetas ≥100 x 10^9/L; hemoglobina ≥8 g/dL;
- Hepático: - Bilirrubina total ≤1,5 x limite superior do normal (LSN) e transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase (ALT)) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) e
- Renal: Creatinina sérica normal ou depuração de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m^2
- Deve estar livre de infecção sistêmica. Indivíduos com infecções ativas (necessitando ou não de terapia antibiótica) podem ser elegíveis após a resolução completa da infecção. Indivíduos em terapia antibiótica devem ficar sem antibióticos por pelo menos 7 dias antes de iniciar o tratamento.
- Mulheres sexualmente ativas em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (diafragma, pílulas anticoncepcionais, injeções, dispositivo intra-uterino (DIU), esterilização cirúrgica, implantes subcutâneos ou abstinência, etc.) durante o período de vacinação. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar contraceptivos de barreira durante o período de vacinação.
Critério de exclusão:
- História de anormalidades do sistema imunológico, como hiperimunidade (por exemplo, doenças autoimunes) e hipoimunidade (por exemplo, distúrbios mielodisplásicos, falhas na medula, AIDS, imunossupressão de transplante)
- História ou suspeita clínica de neurofibromatose
- Qualquer anormalidade laboratorial isolada sugestiva de doença autoimune grave (p. hipotireoidismo)
- Quaisquer condições que possam potencialmente alterar a função imunológica (AIDS, esclerose múltipla, diabetes descontrolada, insuficiência renal)
- Recebendo tratamento contínuo com drogas imunossupressoras
- Atualmente recebendo quaisquer agentes de investigação ou registro em outro estudo baseado em terapia
- Grávida ou lactante
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Vacinas antes e depois da cirurgia
Proteína lisada GBM6-AD 1 mg e poli-ICLC 1,4 mg administrados como uma formulação a cada semana, levando à cirurgia padrão para remover o glioma de grau II da OMS (Dias -23±2, -16±2, -9± 2 e 24-48 horas antes da cirurgia programada), a cada 3 semanas após a cirurgia (Semanas A1, A4, A7, A10, A13, A16; definindo a Semana A1 como a primeira vacina pós-operatória) e duas vacinas de reforço (Semanas A32 e A48).
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Vacinação subcutânea com combinação de proteína lisada GBM6-AD e poli-ICLC
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Comparador Ativo: Vacinas apenas após a cirurgia
Proteína lisada GBM6-AD 1 mg e poli-ICLC 1,4 mg administrados como uma formulação a cada 3 semanas após cirurgia padrão para remover apenas o glioma de grau II da OMS (Semanas A1, A4, A7, A10, A13, A16; definição Semana A1 como a primeira vacina pós-cirúrgica) e duas vacinas de reforço (Semanas A32 e A48).
Os pacientes não receberão vacinas antes da cirurgia.
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Vacinação subcutânea com combinação de proteína lisada GBM6-AD e poli-ICLC
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Toxicidade Limitante do Regime (RLT)
Prazo: até a progressão da doença, início de uma nova terapia ou por no máximo 18 meses a partir do registro no estudo (o que ocorrer primeiro)
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Atraso da cirurgia agendada por mais de 2 semanas devido à toxicidade do tratamento neoadjuvante também será considerado RLT e relatado para cada braço será tabulado com intervalos de confiança exatos de 95% (ClopperPearson)
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até a progressão da doença, início de uma nova terapia ou por no máximo 18 meses a partir do registro no estudo (o que ocorrer primeiro)
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Medição da resposta imune induzida por vacina no tumor ressecado
Prazo: No momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente)
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Avalie se os tumores ressecados cirurgicamente de pacientes do braço 1 (o braço neoadjuvante) demonstram níveis significativamente mais altos de infiltração de células T CD8+ e expressão de CXCL10 em comparação com aqueles ressecados de pacientes do braço 2 (controle). ser comparados entre os braços por meio de um teste t de Student para duas amostras.
Se as suposições do teste t não forem atendidas e os dados não puderem ser transformados de forma que as suposições sejam atendidas, um teste Wilcoxon Rank Sum será usado
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No momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta de respostas de células T CD4+ e CD8+ contra o lisado GM6-AD em células mononucleares de sangue periférico pré e pós-vacina (PBMC) usando IFN-γ-ELISPOT
Prazo: na linha de base, no momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente), semanas 1, 10 e 16 após a cirurgia
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Descrever a taxa de resposta e a magnitude das respostas das células T CD4+ e CD8+ contra o lisado GBM6-AD em PBMC pré e pós-vacina usando interferon (IFN)-γ-ELISPOT.
Além disso, determinaremos se os clonótipos de células T mudam em PBMC durante o curso das vacinas.
Também determinaremos se os clonótipos de células T que aumentaram em PBMC pós-vacina são encontrados em linfócitos infiltrados no tumor (TILs).
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na linha de base, no momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente), semanas 1, 10 e 16 após a cirurgia
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Magnitude da resposta das respostas das células T CD4+ e CD8+ contra o lisado GM6-AD em PBMC pré e pós-vacina usando IFN-γ-ELISPOT
Prazo: na linha de base, no momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente), semanas 1, 10 e 16 após a cirurgia
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Descrever a taxa de resposta e a magnitude das respostas das células T CD4+ e CD8+ contra o lisado GBM6-AD em PBMC pré e pós-vacina usando interferon (IFN)-γ-ELISPOT.
Além disso, determinaremos se os clonótipos de células T mudam em PBMC durante o curso das vacinas.
Também determinaremos se os clonótipos de células T que aumentaram em PBMC pós-vacina são encontrados em linfócitos infiltrados no tumor (TILs).
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na linha de base, no momento da cirurgia (conforme indicado clinicamente), semanas 1, 10 e 16 após a cirurgia
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Expressão de tecidos tumorais de antígenos associados a gliomas (GAAs) e moléculas da maquinaria de apresentação de antígenos (APM)
Prazo: No momento da ressecção cirúrgica clinicamente indicada do tumor
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Descrever a expressão de tecidos tumorais de antígenos associados a gliomas (GAAs) e moléculas da maquinaria de apresentação de antígenos (APM).
Avaliaremos se há mudanças no status da expressão GAA e APM ao longo do curso
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No momento da ressecção cirúrgica clinicamente indicada do tumor
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Mínimo de 2 anos
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OS é definido como a duração de tempo desde o início do tratamento até a morte.
Todos os pacientes serão acompanhados por um período mínimo de 2 anos
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Mínimo de 2 anos
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: Mínimo de 2 anos
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a taxa de resposta objetiva (ORR) será tabulada pela resposta de acordo com gliomas de baixo grau (LGG) Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO)
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Mínimo de 2 anos
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Mínimo de 2 anos
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PFS é definido como a duração do tempo desde o início do tratamento até o tempo de progressão.
Todos os pacientes serão acompanhados por um período mínimo de 2 anos.
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Mínimo de 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jennie Taylor, MD, University of California, San Francisco
- Investigador principal: Hideho Okada, MD, PhD, University of California, San Francisco
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioma
- Astrocitoma
- Oligodendroglioma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Fatores imunológicos
- Agentes gastrointestinais
- Indutores de interferon
- Laxantes
- Poli ICLC
- Carboximetilcelulose sódica
- Poli I-C
Outros números de identificação do estudo
- 15-17692
- 15103 (Outro identificador: University of California, San Francisco)
- NCI-2017-01683 (Identificador de registro: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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