Neo-adjuvante Bewertung von Gliomlysat-Impfstoffen bei Gliomen des WHO-Grads II

Niedriggradige Gliome (LGG), von denen die häufigsten pilozytische Astrozytome, diffuse Astrozytome, Oligodendrogliome und gemischte Oligo-Astrozytome sind, sind eine vielfältige Familie von Neoplasien des zentralen Nervensystems (ZNS), die bei Kindern und Erwachsenen auftreten. Basierend auf Daten der American Cancer Society und des Central Brain Tumor Registry der Vereinigten Staaten (CBRTUS) wurden im Jahr 2006 etwa 1800 LGG diagnostiziert, was etwa 10 % der neu diagnostizierten primären Hirntumoren in den Vereinigten Staaten entspricht. Pilozytische Astrozytome (WHO-Grad I) sind der häufigste Hirntumor bei Kindern im Alter von 5 bis 19 Jahren3. Diffuse Astrozytome, Oligodendrogliome und Oligoastrozytome gelten alle als niedriggradige Gliome (LGG) des WHO-Grads II und treten häufiger bei Erwachsenen auf. Pilozytische Astrozytome sind im Allgemeinen histologisch und röntgenologisch gut umschrieben und können durch eine grobe Totalresektion geheilt werden. Im Gegensatz dazu sind die diffusen Astrozytome, Oligodendrogliome und Oligoastrozytome stärker infiltrativ und einer vollständigen Resektion weniger zugänglich. Aus molekulargenetischer Sicht sind die häufigsten Veränderungen in LGG IDH1-Mutationen6 und Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53, das sich auf Chromosom 17 befindet, dessen Genprodukt ein multifunktionales Protein ist, das an der Regulation von Zellwachstum, Zelltod (Apoptose ) und Transkription. Darüber hinaus sind mehrere molekulare Faktoren von günstiger prognostischer Bedeutung, insbesondere das Vorhandensein von 1p/19q-Co-Deletion und IDH1-Mutationen.

LGGs vom WHO-Grad II haben ein extrem hohes Risiko, sich einer bösartigen Transformation in ein aggressiveres und tödlicheres hochgradiges Gliom (HGG) vom WHO-Grad III oder IV zu unterziehen. Selbst bei einer Kombination verfügbarer therapeutischer Modalitäten (d. h. Operation, Strahlentherapie [RT], Chemotherapie) führt das invasive Wachstum und die Therapieresistenz dieser Tumore bei den meisten Patienten zu Rezidiven und Tod. Obwohl die postoperative RT bei LGG das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben (PFS) signifikant verbessert, verlängert sie das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer verzögerten RT zum Zeitpunkt der Progression nicht. Frühe Ergebnisse einer randomisierten Studie mit Strahlentherapie plus Procarbazin-, Lomustin- und Vincristin (PCV)-Chemotherapie für supratentorielle LGG bei Erwachsenen (RTOG 9802) zeigten ein verbessertes PFS bei Patienten, die PCV plus RT erhielten, im Vergleich zu RT allein. Nichtsdestotrotz ist PCV beträchtlich toxisch und wird derzeit nicht weit verbreitet für die Behandlung von Gliompatienten verwendet. Obwohl eine Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) derzeit bei LGG-Patienten untersucht wird, ist nicht bekannt, ob sie bei diesen Patienten zu einem verbesserten OS führt. Darüber hinaus hat unsere kürzlich durchgeführte Studie gezeigt, dass 6 von 10 mit TMZ behandelten LGG-Fällen zu HGG mit deutlich erhöhten Exommutationen und, was noch besorgniserregender ist, Treibermutationen in den RB- und AKT-mTOR-Wegen mit vorherrschenden C>T/G>A-Übergängen fortschritten bei CpC- und CpT-Dinukleotiden, was stark auf eine Signatur von TMZ-induzierter Mutagenese hindeutet; Diese Studie zeigte auch, dass in 43 % der Fälle mindestens die Hälfte der Mutationen im Ausgangstumor bei einem erneuten Auftreten unentdeckt blieben. Diese Daten deuten auf die Möglichkeit hin, dass die Behandlung von LGG-Patienten mit TMZ onkogene Mutationen und die genetische Schwergängigkeit von LGG verstärken kann, und erfordern daher die Entwicklung sichererer und wirksamerer therapeutischer Modalitäten wie Impfstoffe.

Zusammengenommen gelten LGG als Präkanzerose für HGG, sodass neuartige Interventionen zur Verhinderung einer malignen Transformation bei Patienten mit LGG evaluiert werden müssen. Immuntherapeutische Modalitäten wie Impfstoffe können aufgrund der langsameren Wachstumsrate von LGG (im Gegensatz zu HGG) eine sichere und wirksame Option für diese Patienten darstellen, was ausreichend Zeit für Mehrfachimmunisierungen und damit ein hohes Maß an Anti-Gliom-Immunität ermöglichen sollte. Da Patienten mit LGGs im Allgemeinen nicht so immungeschwächt sind wie Patienten mit HGG, können sie auch eine stärkere immunologische Reaktion auf die Impfstoffe zeigen und von ihnen profitieren. Darüber hinaus kann die im Allgemeinen milde Toxizität von Impfstoffen die Lebensqualität im Vergleich zu Chemotherapie oder RT verbessern.