Neo-adjuvant utvärdering av gliomlysatvacciner i WHO grad II gliom

Låggradiga gliom (LGG), av vilka de vanligaste är pilocytiska astrocytom, diffusa astrocytom, oligodendrogliom och blandade oligo-astrocytom är en mångfaldig familj av neoplasmer i centrala nervsystemet (CNS) som förekommer hos barn och vuxna. Baserat på data från American Cancer Society och Central Brain Tumor Registry i USA (CBRTUS), diagnostiserades cirka 1800 LGG 2006, vilket motsvarar cirka 10 % av nydiagnostiserade primära hjärntumörer i USA. Pilocytiska astrocytom (WHO grad I) är den vanligaste hjärntumören hos barn 5 till 19 år3. Diffusa astrocytom, oligodendrogliom och oligoastrocytom anses alla av WHO grad II låggradiga gliom (LGG) och är vanligare hos vuxna. Pilocytiska astrocytom är i allmänhet väl omskrivna histologiskt och radiografiskt och kan botas med grov total resektion. Däremot är de diffusa astrocytom, oligodendrogliom och oligoastrocytom mer infiltrerande och mindre mottagliga för fullständig resektion. Ur molekylärgenetisk synvinkel är de vanligaste förändringarna i LGG IDH1-mutationer6 och mutationer i tumörsuppressorgenen TP53, belägen på kromosom 17, vars genprodukt är ett multifunktionellt protein involverat i regleringen av celltillväxt, celldöd (apoptos). ), och transkription. Dessutom är flera molekylära faktorer av gynnsam prognostisk betydelse, särskilt närvaron av 1p/19q-samdeletion och IDH1-mutationer.

WHO grad II LGG löper extremt hög risk att genomgå malign transformation till mer aggressiva och dödliga WHO grad III eller IV höggradigt gliom (HGG). Även med en kombination av tillgängliga terapeutiska modaliteter (d.v.s. kirurgi, strålbehandling [RT], kemoterapi), resulterar den invasiva tillväxten och motståndskraften mot terapi som dessa tumörer uppvisar i återfall och död hos de flesta patienter. Även om postoperativ RT i LGG signifikant förbättrar 5-års progressionsfri överlevnad (PFS), förlänger den inte den totala överlevnaden (OS) jämfört med fördröjd RT som ges vid tidpunkten för progressionen. Tidiga resultat från en randomiserad studie av strålbehandling plus prokarbazin, lomustin och vinkristin (PCV) kemoterapi för supratentorial vuxen LGG (RTOG 9802) visade förbättrad PFS hos patienter som fick PCV plus RT jämfört med enbart RT. Icke desto mindre är PCV avsevärt giftigt och används för närvarande inte allmänt för behandling av gliompatienter. Även om kemoterapi med temozolomid (TMZ) för närvarande undersöks hos LGG-patienter, är det okänt om det ger förbättrat OS hos dessa patienter. Vidare har vår senaste studie indikerat att 6 av 10 LGG-fall som behandlats med TMZ utvecklades till HGG med markant ökade exommutationer och, mer oroande, förarmutationer i RB- och AKT-mTOR-vägarna, med dominerande C>T/G>A-övergångar vid CpC- och CpT-dinukleotider, vilket starkt antyder en signatur av TMZ-inducerad mutagenes; denna studie visade också att i 43 % av fallen var minst hälften av mutationerna i den initiala tumören oupptäckta vid återfall. Dessa data tyder på möjligheten att behandling av LGG-patienter med TMZ kan förbättra onkogena mutationer och genetisk svårfånghet hos LGG, vilket kräver utveckling av säkrare och effektivare terapeutiska modaliteter såsom vacciner.

Sammantaget anses LGG vara ett premalignt tillstånd för HGG, så att nya ingrepp för att förhindra malign transformation måste utvärderas hos patienter med LGG. Immunterapeutiska modaliteter, såsom vacciner, kan erbjuda ett säkert och effektivt alternativ för dessa patienter på grund av den långsammare tillväxthastigheten av LGG (i motsats till HGG), vilket bör ge tillräckligt med tid för flera immuniseringar och därmed höga nivåer av antigliomimmunitet. Eftersom patienter med LGG i allmänhet inte är lika immunkomprometterade som patienter med HGG, kan de också uppvisa ett större immunologiskt svar på och dra nytta av vaccinerna. Vidare kan den generellt milda toxiciteten hos vacciner förbättra livskvaliteten jämfört med kemoterapi eller RT.