Thérapie combinée REP 2139-Mg et REP 2165-Mg dans l'infection chronique par l'hépatite B

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé
2. Hommes ou femmes de 18 à 55 ans
3. HBsAg > 1000 UI/ml au dépistage
4. ADN VHB > 10000 copies/ml au dépistage
5. Séronégatif pour le VIH, le VHC, le CMV (IgM) et le VHD (anti-HDAg) tel que déterminé lors de la visite de dépistage
6. HBeAg négatif, anti-HBe positif
7. Preuve de fibrose hépatique lors du dépistage
8. Non cirrhotique : absence de cirrhose avancée selon l'évaluation par fibroscan lors du dépistage.

9. Volonté d'utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par REP 2139-Mg ou REP 2165-Mg et pendant 6 mois après la fin du traitement dans l'étude

   • Toute femme en âge de procréer (WOCBP) qui accepte d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée de l'étude.
   • Hommes sexuellement actifs qui acceptent d'utiliser une méthode de contraception efficace si leurs partenaires sont WOCBP pendant toute la durée de l'étude pendant 6 mois après la fin du traitement.
10. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m2 et ≤ 30 kg/m2 au dépistage (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Accès veineux adéquat permettant des thérapies intraveineuses hebdomadaires et des tests sanguins

Critère d'exclusion:

1. Femmes dont le test de grossesse sérique ou urinaire est positif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG).
2. Femmes qui allaitent.
3. HBeAg positif tel que déterminé lors de la visite de dépistage
4. Anticorps VHC positif, ou anticorps VIH-1/VIH-2 ou CMV (IgM) ou test d'anticorps anti-HDV lors du dépistage
5. Preuve d'une maladie hépatique chronique causée par des maladies autres que l'infection chronique par le VHB (telles que, mais sans s'y limiter : NAFLD sévère, maladie de Wilson, hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie métabolique du foie, maladie alcoolique du foie, maladie biliaire importante, stéatose hépatique non alcoolique et exposition à des toxines ).

6. Antécédents médicaux et maladies concomitantes

   1. Preuve actuelle ou antécédents d'hémorragie variqueuse, d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite nécessitant des diurétiques ou une paracentèse ou preuve de l'un de ces résultats lors d'un examen physique effectué lors du dépistage
   2. CHC documenté ou suspecté, comme en témoignent des études d'imagerie ou une biopsie hépatique précédemment obtenues.
   3. Preuve actuelle ou antécédents de pancréatite
   4. Preuve actuelle ou antécédents de dialyse rénale, y compris l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale
   5. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou d'organe (autre que la cornée ou les cheveux), y compris la greffe de foie, ou un traitement avec un agent immunomodulateur, un agent cytotoxique ou des corticostéroïdes systémiques dans les 2 mois suivant le dépistage
   6. Antécédents actuels ou connus de cancer (sauf carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau) dans les 5 ans précédant le dépistage
   7. - Sujets présentant des anomalies ECG cliniquement significatives (indiquant une arythmie, une ischémie myocardique ou un autre trouble cardiovasculaire grave) au moment du dépistage de l'avis de l'investigateur
   8. Abus de substances actives, telles que l'alcool ou les drogues inhalées ou injectées, telles que définies par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux IV (DSM-IV), Critères diagnostiques de l'abus de drogues et d'alcool (voir l'annexe 1) dans les 12 mois précédant le dépistage.
   9. L'utilisation de drogues illicites au cours des deux dernières années précédant le dépistage.
   10. Antécédents antérieurs ou actuels de cardiomyopathie ou de maladie cardiaque ou cérébrovasculaire ischémique importante, y compris antécédent d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde ou de procédure interventionnelle pour maladie coronarienne (y compris angioplastie, pose de stent ou chirurgie de pontage cardiaque)
   11. Hypertension non contrôlée confirmée (les patients avec une pression artérielle systolique de dépistage > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg doivent être exclus sauf si discuté avec Replicor Inc.)
   12. Présence de diabète (contrôlé ou non contrôlé).
   13. Antécédents antérieurs ou actuels d'hémoglobinopathie cliniquement significative ou d'anémie hémolytique
   14. Antécédents ou signes d'hyperthyroïdie au moment du dépistage.
   15. Sujets présentant des troubles ophtalmologiques préexistants considérés comme cliniquement significatifs à l'examen de la vue lors de l'examen physique.
   16. Antécédents antérieurs ou actuels de maladie pulmonaire obstructive chronique grave, de maladie pulmonaire interstitielle ou de sarcoïdose
   17. Antécédents de maladie à médiation immunologique (y compris, mais sans s'y limiter, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, le psoriasis modéré à sévère [le psoriasis léger est autorisé] et le lupus érythémateux disséminé)
   18. Antécédents ou maladie psychiatrique grave actuelle, en particulier dépression non traitée ou instable, trouble psychotique tel que maladie bipolaire et antécédents d'hospitalisation pour idées/tentatives suicidaires
   19. Trouble épileptique actif tel que défini par un trouble épileptique non traité ou une activité convulsive continue au cours de l'année précédant le dépistage malgré un traitement avec un médicament anti-épileptique
   20. A, de l'avis de l'investigateur, des résultats d'examen physique, des anomalies de laboratoire ou d'autres facteurs médicaux, sociaux ou psychosociaux qui peuvent avoir un impact négatif sur la conformité ou la sécurité du sujet en participant à cette étude ; cela devrait inclure les conditions qui peuvent affecter les paramètres hématologiques tels que les antécédents ou les antécédents actuels de porphyrie cutanée tardive et/ou d'hémophilie
   21. Fibroscan et Fibromax montrant des preuves actuelles de cirrhose avancée lors du dépistage ou des antécédents connus de cirrhose décompensée sur la base de critères radiologiques ou de résultats de biopsie et de critères cliniques
   22. Mauvais accès veineux rendant la perfusion IV trop difficile
   23. Incapacité à donner un consentement éclairé
   24. Incapacité ou refus de fournir des échantillons de sang hebdomadaires.
   25. Des patients qui ne veulent pas venir chaque semaine pour recevoir une thérapie ou pour donner du sang.

7. Résultats des tests physiques et de laboratoire

   1. Preuve d'une charge importante de métaux lourds dans le sang total, déterminée lors de la visite de présélection.
   2. Titre d'anticorps antinucléaire (ANA) ≥ 1: 640, anticorps AMA ou LKM-1 positif tel que déterminé lors de la visite de présélection
   3. Hémoglobine < 12,0 g/dL (hommes), < 10,0 g/dL (femmes) lors du dépistage
   4. Numération plaquettaire < 90 000/mm3, déterminée lors de la visite de dépistage
   5. Clairance de la créatinine (ClCr) (telle qu'estimée par Cockcroft et Gault) ≤ 50 mL/min ou créatinine confirmée persistante > 1,5 mg/dl, comme déterminé lors de la visite de dépistage
   6. Bilirubine sérique totale> 25 umol / L, déterminée lors de la visite de dépistage.
   7. INR ≥ 2,0 tel que déterminé lors de la visite de dépistage
   8. PTT ≥ 2,0 x LSN, tel que déterminé lors de la visite de dépistage
   9. Albumine sérique ≤ 3,5 g/dL (35 g/L) tel que déterminé lors de la visite de dépistage
   10. ALT> 10x LSN tel que déterminé lors de la visite de dépistage
   11. ANC ≤ 1 500 cellules/mm3 tel que déterminé lors de la visite de dépistage
   12. Carcinome hépatocellulaire diagnostiqué ou suspecté, mis en évidence par le dépistage d'alpha-foetoprotéine (AFP) ≥ 100 ng/mL. Si l'AFP est ≥ 50 ng/mL et < 100 ng/mL, l'absence de masse/résultats suspects de CHC doit être démontrée par échographie/TDM/IRM pendant la période de dépistage.
   13. Diabète sucré mis en évidence par HbA1C ≥ 8,5 % lors du dépistage
   14. Intervalle QTc > 500 ms.
8. Hypersensibilité connue aux médicaments ayant une structure biochimique similaire à REP 2139-Mg ou REP 2165-Mg (par ex. autres oligonucléotides phosphorothioates) ou Pegasys® (par ex. autres interférons), Zadaxin® ou Viread® (par ex. autres inhibiteurs de la polymérase analogues nucléosidiques tels que l'entécavir).
9. Tout autre critère ou contre-indication connue qui exclurait le sujet de recevoir REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® ou Viread®.
10. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
11. Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
12. Employés, membres de la famille ou étudiants de l'investigateur ou du site clinique
13. Les personnes qui ont participé à une autre étude clinique d'un médicament ou d'un dispositif médical dans les 90 jours suivant la signature du formulaire de consentement éclairé

14. Traitements concomitants avec l'un des médicaments suivants :

    1. Héparine
    2. Coumadin
    3. Produits sanguins dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude
    4. Facteurs de croissance hématologiques dans les 90 jours précédant l'inscription à l'étude
    5. Utilisation de tout produit expérimental dans l'année précédant l'inscription à l'étude
    6. Antibiotiques systémiques, antifongiques ou antiviraux pour le traitement de l'infection active dans les 14 jours suivant l'inscription.
    7. Exposition antérieure à l'immunothérapie avec 6 mois avant l'inscription.