Kombinationstherapie mit REP 2139-Mg und REP 2165-Mg bei chronischer Hepatitis-B-Infektion

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren
3. HBsAg > 1000 IE/ml beim Screening
4. HBV-DNA > 10000 Kopien/ml beim Screening
5. Seronegativ für HIV, HCV, CMV (IgM) und HDV (Anti-HDAg), wie beim Screening-Besuch bestimmt
6. HBeAg-negativ, Anti-HBe-positiv
7. Nachweis einer Leberfibrose beim Screening
8. Nicht zirrhotisch: Fehlen einer fortgeschrittenen Zirrhose, basierend auf der Fibroscan-Bewertung beim Screening.

9. Bereitschaft zur Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit REP 2139-Mg oder REP 2165-Mg und für 6 Monate nach dem Ende der Behandlung in der Studie

   • Jede Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sich bereit erklärt, während der gesamten Dauer der Studie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
   • Sexuell aktive Männer, die zustimmen, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn ihre Partner für die gesamte Dauer der Studie für 6 Monate nach Ende der Behandlung WOCBP sind.
10. Body Mass Index (BMI) ≥ 18 kg/m2 und ≤ 30 kg/m2 beim Screening (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Angemessener venöser Zugang, der wöchentliche intravenöse Therapien und Bluttests ermöglicht

Ausschlusskriterien:

1. Frauen mit positivem Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten).
2. Stillende Frauen.
3. HBeAg-positiv, wie beim Screening-Besuch festgestellt
4. Positiver HCV-Antikörper- oder HIV-1/HIV-2- oder CMV-Antikörper (IgM)- oder Anti-HDV-Antikörpertest beim Screening
5. Nachweis einer chronischen Lebererkrankung, die durch andere Krankheiten als eine chronische HBV-Infektion verursacht wird (wie z. B., aber nicht beschränkt auf: schwere NAFLD, Morbus Wilson, Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, metabolische Lebererkrankung, alkoholische Lebererkrankung, signifikante Gallenerkrankung, nichtalkoholische Lebersteatose und Toxinexposition ).

6. Anamnese und Begleiterkrankungen

   1. Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte einer Varizenblutung, hepatischen Enzephalopathie oder Aszites, der Diuretika oder Parazentese erfordert, oder Nachweis eines dieser Befunde bei der beim Screening durchgeführten körperlichen Untersuchung
   2. Dokumentiertes oder vermutetes HCC, wie durch zuvor durchgeführte bildgebende Untersuchungen oder Leberbiopsien nachgewiesen.
   3. Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte einer Pankreatitis
   4. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte einer Nierendialyse, einschließlich Hämodialyse oder Peritonealdialyse
   5. Vorgeschichte einer Knochenmark- oder Organtransplantation (außer Hornhaut oder Haar), einschließlich Lebertransplantation, oder Therapie mit einem immunmodulatorischen Mittel, zytotoxischen Mittel oder systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening
   6. Aktuelle oder bekannte Vorgeschichte von Krebs (mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening
   7. Patienten mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien (die auf Arrhythmie, myokardiale Ischämie oder andere schwere kardiovaskuläre Störungen hinweisen) zum Zeitpunkt des Screenings nach Meinung des Prüfarztes
   8. Missbrauch von Wirkstoffen, wie Alkohol oder inhalierte oder injizierte Drogen, gemäß Definition im Diagnose- und Statistikhandbuch für psychische Störungen IV (DSM-IV), Diagnosekriterien für Drogen- und Alkoholmissbrauch (siehe Anhang 1) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
   9. Der Konsum illegaler Drogen innerhalb der letzten zwei Jahre vor dem Screening.
   10. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Kardiomyopathie oder signifikanter ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung, einschließlich Vorgeschichte von Angina pectoris, Myokardinfarkt oder interventionellem Verfahren für koronare Herzkrankheit (einschließlich Angioplastie, Stent-Verfahren oder Herz-Bypass-Operation)
   11. Bestätigter unkontrollierter Bluthochdruck (Patienten mit einem systolischen Screening-Blutdruck > 160 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck > 100 mmHg sollten ausgeschlossen werden, es sei denn, dies wurde mit Replicar Inc. besprochen)
   12. Vorhandensein von Diabetes (kontrolliert oder unkontrolliert).
   13. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Hämoglobinopathie oder hämolytischen Anämie
   14. Vorgeschichte oder Nachweis einer Hyperthyreose beim Screening.
   15. Patienten mit vorbestehenden ophthalmologischen Erkrankungen, die bei der Augenuntersuchung während der körperlichen Untersuchung als klinisch signifikant angesehen werden.
   16. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, interstitiellen Lungenerkrankung oder Sarkoidose
   17. Vorgeschichte einer immunologisch vermittelten Krankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, mittelschwere bis schwere Psoriasis [leichte Psoriasis ist zulässig] und systemischer Lupus erythematodes)
   18. Vorgeschichte oder aktuelle schwere psychiatrische Erkrankung, insbesondere unbehandelte oder instabile Depression, psychotische Störung wie bipolare Erkrankung und Vorgeschichte von Krankenhausaufenthalten wegen Suizidgedanken/-versuchen
   19. Aktives Anfallsleiden, definiert als entweder unbehandeltes Anfallsleiden oder fortgesetzte Anfallsaktivität innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening trotz Behandlung mit Antiepileptika
   20. Hat nach Meinung des Prüfarztes körperliche Untersuchungsbefunde, Laboranomalien oder andere medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die sich negativ auf die Compliance oder die Sicherheit des Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie auswirken können; dies sollte Zustände einschließen, die hämatologische Parameter beeinflussen können, wie z. B. Porphyria cutanea tarda in der Vorgeschichte oder aktuelle Vorgeschichte und/oder Hämophilie
   21. Fibroscan und Fibromax zeigen aktuelle Hinweise auf eine fortgeschrittene Zirrhose beim Screening oder eine bekannte dekompensierte Zirrhose in der Anamnese, basierend auf radiologischen Kriterien oder Biopsieergebnissen und klinischen Kriterien
   22. Schlechter venöser Zugang, was die intravenöse Infusion zu schwierig macht
   23. Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen
   24. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, wöchentliche Blutproben abzugeben.
   25. Patienten, die nicht bereit sind, jede Woche zur Therapie oder Blutspende zu kommen.

7. Physische und Labortestbefunde

   1. Nachweis einer signifikanten Schwermetallbelastung im Vollblut, wie beim Besuch vor dem Screening festgestellt.
   2. Antinukleärer Antikörper (ANA)-Titer ≥ 1:640, AMA- oder LKM-1-Antikörper-positiv, wie beim Besuch vor dem Screening festgestellt
   3. Hämoglobin < 12,0 g/dl (Männer), < 10,0 g/dl (Frauen) beim Screening
   4. Thrombozytenzahl < 90.000/mm3, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   5. Kreatinin-Clearance (CrCl) (wie von Cockcroft und Gault geschätzt) ≤ 50 ml/min oder bestätigtes Kreatinin dauerhaft > 1,5 mg/dl, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   6. Gesamtserumbilirubin > 25 umol/L, wie beim Screening-Besuch bestimmt.
   7. INR ≥ 2,0, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   9. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dl (35 g/l), wie beim Screening-Besuch bestimmt
   10. ALT > 10x ULN, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   11. ANC ≤ 1.500 Zellen/mm3, wie beim Screening-Besuch bestimmt
   12. Diagnostiziertes oder vermutetes hepatozelluläres Karzinom, nachgewiesen durch Screening von Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 100 ng/ml. Wenn AFP ≥ 50 ng/mL und < 100 ng/mL ist, muss das Fehlen von HCC-verdächtigen Massen/Befunden durch Ultraschall/CT/MRT innerhalb des Screeningzeitraums nachgewiesen werden.
   13. Diabetes mellitus, nachgewiesen durch HbA1C ≥ 8,5 % beim Screening
   14. QTc-Intervall > 500 ms.
8. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen biochemischen Struktur wie REP 2139-Mg oder REP 2165-Mg (z. andere Phosphorothioat-Oligonukleotide) oder Pegasys® (z.B. andere Interferone), Zadaxin® oder Viread® (z. andere nukleosidanaloge Polymerase-Inhibitoren wie Entecavir).
9. Alle anderen Kriterien oder bekannten Kontraindikationen, die den Probanden von der Einnahme von REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® oder Viread® ausschließen würden.
10. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
11. Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind.
12. Mitarbeiter, Familienmitglieder oder Studenten des Prüfarztes oder des klinischen Standorts
13. Personen, die innerhalb von 90 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung an einer anderen klinischen Studie zu einem Arzneimittel oder Medizinprodukt teilgenommen haben

14. Begleitbehandlungen mit einem der folgenden Medikamente:

    1. Heparin
    2. Coumadin
    3. Blutprodukte innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie
    4. Hämatologische Wachstumsfaktoren innerhalb von 90 Tagen vor der Aufnahme in die Studie
    5. Verwendung eines Prüfprodukts innerhalb von 1 Jahr vor Studieneinschreibung
    6. Systemische Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika zur Behandlung einer aktiven Infektion innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung.
    7. Vorherige Exposition gegenüber einer Immuntherapie mit 6 Monaten vor der Einschreibung.