REP 2139-Mg en REP 2165-Mg combinatietherapie bij chronische hepatitis B-infectie

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Mannen of vrouwen van 18-55 jaar
3. HBsAg > 1000 IE/ml bij screening
4. HBV DNA > 10.000 kopieën / ml bij screening
5. Seronegatief voor HIV, HCV, CMV (IgM) en HDV (anti-HDAg) zoals bepaald bij screeningsbezoek
6. HBeAg negatief, anti-HBe positief
7. Bewijs van leverfibrose bij screening
8. Niet-cirrotisch: afwezigheid van gevorderde cirrose op basis van fibroscanevaluatie bij screening.

9. Bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met REP 2139-Mg of REP 2165-Mg en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling in het onderzoek

   • Elke vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die ermee instemt om gedurende de gehele duur van het onderzoek effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
   • Seksueel actieve mannen die ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken als hun partners WOCBP zijn voor de gehele duur van het onderzoek gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling.
10. Body Mass Index (BMI) ≥ 18 kg/m2 en ≤ 30 kg/m2 bij screening (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Adequate veneuze toegang waardoor wekelijkse intraveneuze therapieën en bloedonderzoeken mogelijk zijn

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest in serum of urine (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden).
2. Vrouwen die borstvoeding geven.
3. HBeAg-positief zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek
4. Positieve HCV-antilichaamtest of HIV-1/HIV-2- of CMV-antilichaamtest (IgM) of anti-HDV-antilichaamtest bij screening
5. Bewijs van chronische leverziekte veroorzaakt door andere ziekten dan chronische HBV-infectie (zoals maar niet beperkt tot: ernstige NAFLD, ziekte van Wilson, hemochromatose, auto-immuunhepatitis, metabole leverziekte, alcoholische leverziekte, significante galziekte, niet-alcoholische hepatische steatose en blootstelling aan toxine ).

6. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

   1. Huidig ​​bewijs van of geschiedenis van variceale bloeding, hepatische encefalopathie of ascites waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn of bewijs van een van deze bevindingen bij lichamelijk onderzoek uitgevoerd bij screening
   2. Gedocumenteerde of vermoede HCC zoals blijkt uit eerder verkregen beeldvormende onderzoeken of leverbiopsie.
   3. Huidig ​​​​bewijs van of geschiedenis van pancreatitis
   4. Huidig ​​​​bewijs van of geschiedenis van nierdialyse, inclusief hemodialyse of peritoneale dialyse
   5. Geschiedenis van beenmerg- of orgaantransplantatie (anders dan hoornvlies of haar), inclusief levertransplantatie of therapie met een immunomodulerend middel, cytotoxisch middel of systemische corticosteroïden binnen 2 maanden na screening
   6. Huidige of bekende voorgeschiedenis van kanker (behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening
   7. Proefpersonen met klinisch significante ECG-afwijkingen (indicatief voor aritmie, myocardischemie of andere ernstige cardiovasculaire aandoening) op het moment van screening naar de mening van de onderzoeker
   8. Misbruik van werkzame stoffen, zoals alcohol, of geïnhaleerde of geïnjecteerde drugs, zoals gedefinieerd in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV), Diagnostic Criteria for Drug and Alcohol Abuse (zie bijlage 1) binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
   9. Het gebruik van illegale drugs in de afgelopen twee jaar voorafgaand aan de screening.
   10. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van cardiomyopathie of significante ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte, inclusief voorgeschiedenis van angina pectoris, myocardinfarct of interventieprocedure voor coronaire hartziekte (inclusief angioplastiek, stentprocedure of cardiale bypassoperatie)
   11. Bevestigde ongecontroleerde hypertensie (patiënten met screening systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg moeten worden uitgesloten, tenzij besproken met Replicor Inc.)
   12. Aanwezigheid van diabetes (gecontroleerd of ongecontroleerd).
   13. Eerdere of huidige geschiedenis van klinisch significante hemoglobinopathie of hemolytische anemie
   14. Geschiedenis van of bewijs van hyperthyreoïdie bij screening.
   15. Onderwerpen met reeds bestaande oftalmologische aandoeningen die tijdens lichamelijk onderzoek als klinisch significant worden beschouwd bij oogonderzoek.
   16. Eerdere of huidige geschiedenis van ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of sarcoïdose
   17. Geschiedenis van immunologisch gemedieerde ziekte (inclusief maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, matige tot ernstige psoriasis [milde psoriasis is toegestaan] en systemische lupus erythematosus)
   18. Voorgeschiedenis van of huidige ernstige psychiatrische ziekte, met name onbehandelde of onstabiele depressie, psychotische stoornis zoals bipolaire stoornis en voorgeschiedenis van ziekenhuisopname voor zelfmoordgedachten/-poging
   19. Actieve epileptische stoornis zoals gedefinieerd door onbehandelde epileptische stoornis of aanhoudende epileptische activiteit in het afgelopen jaar voorafgaand aan screening ondanks behandeling met anti-epileptische medicatie
   20. Heeft, naar de mening van de onderzoeker, bevindingen van lichamelijk onderzoek, laboratoriumafwijkingen of andere medische, sociale of psychosociale factoren die een negatieve invloed kunnen hebben op de naleving of de veiligheid van de proefpersoon door deelname aan dit onderzoek; dit moet aandoeningen omvatten die van invloed kunnen zijn op hematologische parameters, zoals eerdere of huidige geschiedenis van porfyrie, cutanea tarda en/of hemofilie
   21. Fibroscan en Fibromax met huidig ​​bewijs van gevorderde cirrose bij screening of bekende voorgeschiedenis van gedecompenseerde cirrose op basis van radiologische criteria of biopsieresultaten en klinische criteria
   22. Slechte veneuze toegang waardoor intraveneuze infusie te moeilijk wordt
   23. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
   24. Onvermogen of onwil om wekelijks bloedmonsters te verstrekken.
   25. Patiënten die niet wekelijks willen komen om therapie te krijgen of bloed te geven.

7. Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

   1. Bewijs van significante belasting van zware metalen in volbloed, zoals bepaald tijdens het pre-screeningsbezoek.
   2. Antinucleaire antilichaamtiter (ANA) ≥ 1:640, AMA of LKM-1-antilichaam positief zoals bepaald bij pre-screeningbezoek
   3. Hemoglobine < 12,0 g/dl (mannen), < 10,0 g/dl (vrouwen) bij screening
   4. Aantal bloedplaatjes < 90.000/mm3 zoals bepaald bij screeningsbezoek
   5. Creatinineklaring (CrCl) (zoals geschat door Cockcroft en Gault) ≤50 ml/min of bevestigd creatinine aanhoudend>1,5 mg/dl zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek
   6. Totaal serumbilirubine>25umol/L zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek.
   7. INR ≥ 2,0 zoals bepaald bij screeningsbezoek
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN zoals bepaald bij screeningsbezoek
   9. Serumalbumine ≤ 3,5 g/dl (35 g/l) zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek
   10. ALT >10x ULN zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek
   11. ANC ≤ 1.500 cellen/mm3 zoals bepaald bij screeningsbezoek
   12. Gediagnosticeerd of vermoed hepatocellulair carcinoom zoals blijkt uit screening van alfa-fetoproteïne (AFP) van ≥ 100 ng/ml. Als AFP ≥ 50 ng/ml en < 100 ng/ml is, moet de afwezigheid van massa/bevindingen die verdacht zijn voor HCC worden aangetoond door middel van echografie/CT/MRI binnen de screeningperiode.
   13. Diabetes mellitus zoals blijkt uit HbA1C ≥ 8,5% bij screening
   14. QTc-interval > 500 msec.
8. Bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare biochemische structuur als REP 2139-Mg of REP 2165-Mg (bijv. andere fosforothioaat-oligonucleotiden) of Pegasys® (bijv. andere interferonen), Zadaxin® of Viread® (bijv. andere nucleoside-analoge polymeraseremmers zoals entecavir).
9. Alle andere criteria of bekende contra-indicaties die de proefpersoon zouden uitsluiten van het ontvangen van REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® of Viread®.
10. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
11. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte.
12. Werknemers, familieleden of studenten van de onderzoeker of klinische locatie
13. Personen die binnen 90 dagen na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben deelgenomen aan een andere klinische studie van een geneesmiddel of medisch hulpmiddel

14. Gelijktijdige behandelingen met een van de volgende medicijnen:

    1. Heparine
    2. Coumadin
    3. Bloedproducten binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
    4. Hematologische groeifactoren binnen 90 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
    5. Gebruik van een onderzoeksproduct binnen 1 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving
    6. Systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen voor de behandeling van actieve infectie binnen 14 dagen na inschrijving.
    7. Eerdere blootstelling aan immunotherapie met 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.