Terapia combinada de REP 2139-Mg y REP 2165-Mg en la infección crónica por hepatitis B

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. Hombres o mujeres de 18 a 55 años de edad
3. HBsAg> 1000 UI/ml en la selección
4. ADN del VHB > 10000 copias/ml en la selección
5. Seronegativo para VIH, VHC, CMV (IgM) y HDV (anti-HDAg) según lo determinado en la visita de selección
6. HBeAg negativo, anti-HBe positivo
7. Evidencia de fibrosis hepática en la selección
8. No cirrótico: ausencia de cirrosis avanzada según la evaluación de fibroscan en la selección.

9. Voluntad de utilizar un método anticonceptivo adecuado mientras recibe tratamiento con REP 2139-Mg o REP 2165-Mg y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento en el estudio

   • Cualquier mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que acepte utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio.
   • Hombres sexualmente activos que aceptan usar un método anticonceptivo efectivo si sus parejas son WOCBP durante toda la duración del estudio durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.
10. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 y ≤ 30 kg/m2 en la selección (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Acceso venoso adecuado que permita terapias intravenosas semanales y análisis de sangre.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres con prueba de embarazo en suero u orina positiva (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
2. Mujeres lactantes.
3. HBeAg positivo según lo determinado en la visita de selección
4. Prueba positiva de anticuerpos contra el VHC, VIH-1/VIH-2 o CMV (IgM) o anticuerpos anti-VHD en la selección
5. Evidencia de enfermedad hepática crónica causada por enfermedades distintas a la infección crónica por VHB (como, entre otras, NAFLD grave, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, enfermedad hepática metabólica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad biliar significativa, esteatosis hepática no alcohólica y exposición a toxinas ).

6. Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

   1. Evidencia actual o antecedentes de hemorragia por várices, encefalopatía hepática o ascitis que requiera diuréticos o paracentesis o evidencia de cualquiera de estos hallazgos en el examen físico realizado en la selección
   2. CHC documentado o sospechado según lo evidenciado por estudios de imágenes obtenidos previamente o biopsia hepática.
   3. Evidencia actual o antecedentes de pancreatitis
   4. Evidencia actual o antecedentes de diálisis renal, incluida la hemodiálisis o la diálisis peritoneal
   5. Antecedentes de trasplante de médula ósea o de órganos (que no sean córnea o cabello), incluido trasplante de hígado o terapia con un agente inmunomodulador, agente citotóxico o corticosteroides sistémicos dentro de los 2 meses posteriores a la selección
   6. Antecedentes actuales o conocidos de cáncer (excepto carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel) dentro de los 5 años anteriores a la selección
   7. Sujetos con anomalías en el ECG clínicamente significativas (indicativas de arritmia, isquemia miocárdica u otro trastorno cardiovascular grave) en el momento de la selección en opinión del investigador
   8. Abuso de sustancias activas, como el alcohol, o drogas inhaladas o inyectadas, como se define en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales IV (DSM-IV), Criterios de Diagnóstico para el Abuso de Drogas y Alcohol (consulte el Apéndice 1) dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
   9. El uso de drogas ilícitas en los últimos dos años antes de la selección.
   10. Antecedentes previos o actuales de miocardiopatía o enfermedad isquémica cardíaca o cerebrovascular significativa, incluidos antecedentes de angina, infarto de miocardio o procedimiento intervencionista para enfermedad de las arterias coronarias (incluida angioplastia, procedimiento de stent o cirugía de derivación cardíaca)
   11. Hipertensión no controlada confirmada (los pacientes con presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg deben ser excluidos a menos que se hable con Replicor Inc.)
   12. Presencia de diabetes (controlada o no controlada).
   13. Antecedentes previos o actuales de hemoglobinopatía clínicamente significativa o anemia hemolítica
   14. Antecedentes o evidencia de hipertiroidismo en la selección.
   15. Sujetos con trastornos oftalmológicos preexistentes considerados clínicamente significativos en el examen ocular durante el examen físico.
   16. Antecedentes previos o actuales de enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar intersticial o sarcoidosis
   17. Historial de enfermedad inmunológicamente mediada (que incluye, entre otros, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis de moderada a grave [se permite la psoriasis leve] y lupus eritematoso sistémico)
   18. Antecedentes o enfermedad psiquiátrica grave actual, especialmente depresión no tratada o inestable, trastorno psicótico como la enfermedad bipolar y antecedentes de hospitalización por ideación/intento suicida
   19. Trastorno convulsivo activo definido por trastorno convulsivo no tratado o actividad convulsiva continua en el último año antes de la selección a pesar del tratamiento con medicamentos anticonvulsivos
   20. Tiene, en opinión del investigador, cualquier resultado del examen físico, anomalías de laboratorio u otros factores médicos, sociales o psicosociales que puedan afectar negativamente el cumplimiento o la seguridad del sujeto al participar en este estudio; esto debe incluir condiciones que pueden afectar los parámetros hematológicos, como antecedentes previos o actuales de porfiria cutánea tardía y/o hemofilia.
   21. Fibroscan y Fibromax que muestren evidencia actual de cirrosis avanzada en la selección o antecedentes conocidos de cirrosis descompensada según criterios radiológicos o resultados de biopsia y criterios clínicos
   22. Acceso venoso deficiente que hace que la infusión IV sea demasiado difícil
   23. Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
   24. Incapacidad o falta de voluntad para proporcionar muestras de sangre semanales.
   25. Pacientes que no están dispuestos a venir todas las semanas a recibir terapia oa donar sangre.

7. Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

   1. Evidencia de una carga significativa de metales pesados ​​en sangre total según lo determinado en la visita previa a la selección.
   2. Título de anticuerpos antinucleares (ANA) ≥ 1:640, AMA o LKM-1anticuerpo positivo según lo determinado en la visita previa a la selección
   3. Hemoglobina < 12,0 g/dL (hombres), < 10,0 g/dL (mujeres) en la selección
   4. Recuento de plaquetas < 90 000/mm3 determinado en la visita de selección
   5. Depuración de creatinina (CrCl) (estimada por Cockcroft y Gault) ≤50 ml/min o creatinina persistentemente >1,5 mg/dl confirmada según lo determinado en la visita de selección
   6. Bilirrubina sérica total> 25umol/L según lo determinado en la visita de selección.
   7. INR ≥ 2,0 determinado en la visita de selección
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN determinado en la visita de selección
   9. Albúmina sérica ≤ 3,5 g/dl (35 g/l) determinada en la visita de selección
   10. ALT >10x LSN según lo determinado en la visita de selección
   11. ANC ≤ 1500 células/mm3 según lo determinado en la visita de selección
   12. Carcinoma hepatocelular diagnosticado o sospechado como lo demuestra la detección de alfafetoproteína (AFP) de ≥ 100 ng/mL. Si la AFP es ≥ 50 ng/mL y < 100 ng/mL, la ausencia de masa/hallazgos sospechosos de CHC debe demostrarse mediante ecografía/CT/MRI dentro del período de selección.
   13. Diabetes mellitus evidenciada por HbA1C ≥ 8,5 % en la selección
   14. Intervalo QTc > 500 mseg.
8. Hipersensibilidad conocida a fármacos con una estructura bioquímica similar a REP 2139-Mg o REP 2165-Mg (p. otros oligonucleótidos de fosforotioato) o Pegasys® (p. otros interferones), Zadaxin® o Viread® (p. inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósidos como entecavir).
9. Cualquier otro criterio o contraindicación conocida que excluiría al sujeto de recibir REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® o Viread®.
10. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
11. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
12. Empleados, familiares o estudiantes del investigador o sitio clínico
13. Individuos que participaron en otro estudio clínico de un medicamento o dispositivo médico dentro de los 90 días posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado

14. Tratamientos concomitantes con cualquiera de los siguientes medicamentos:

    1. heparina
    2. Coumadin
    3. Productos sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio
    4. Factores de crecimiento hematológico dentro de los 90 días anteriores a la inscripción en el estudio
    5. Uso de cualquier producto en investigación dentro de 1 año antes de la inscripción en el estudio
    6. Antibióticos sistémicos, antimicóticos o antivirales para el tratamiento de la infección activa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
    7. Exposición previa a inmunoterapia con 6 meses antes de la inscripción.