REP 2139-Mg e REP 2165-Mg Terapia Combinada na Infecção por Hepatite B Crônica

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado
2. Homens ou mulheres de 18 a 55 anos
3. HBsAg> 1000 UI/ml na triagem
4. DNA do VHB > 10.000 cópias/ml na triagem
5. Soronegativo para HIV, HCV, CMV (IgM) e HDV (anti-HDAg) conforme determinado na consulta de triagem
6. HBeAg negativo, anti-HBe positivo
7. Evidência de fibrose hepática na triagem
8. Não cirrótico: ausência de cirrose avançada com base na avaliação do fibroscan na triagem.

9. Vontade de utilizar contracepção adequada durante o tratamento com REP 2139-Mg ou REP 2165-Mg e por 6 meses após o término do tratamento no estudo

   • Qualquer mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que concorde em usar um método eficaz de controle de natalidade durante toda a duração do estudo.
   • Homens sexualmente ativos que concordam em usar um método eficaz de controle de natalidade se suas parceiras forem WOCBP durante toda a duração do estudo por 6 meses após o final do tratamento.
10. Índice de Massa Corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 e ≤ 30kg/m2 na triagem (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Acesso venoso adequado permitindo terapias intravenosas semanais e exames de sangue

Critério de exclusão:

1. Mulheres com teste de gravidez de soro ou urina positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG).
2. Mulheres que amamentam.
3. HBeAg positivo conforme determinado na visita de triagem
4. Anticorpo HCV positivo, ou HIV-1/HIV-2 ou anticorpo CMV (IgM) ou teste de anticorpo anti-HDV na triagem
5. Evidência de doença hepática crônica causada por outras doenças além da infecção crônica por HBV (como, entre outras: DHGNA grave, doença de Wilson, hemocromatose, hepatite autoimune, doença hepática metabólica, doença hepática alcoólica, doença biliar significativa, esteatose hepática não alcoólica e exposição a toxinas ).

6. Histórico médico e doenças concomitantes

   1. Evidência atual ou história de hemorragia varicosa, encefalopatia hepática ou ascite que requer diuréticos ou paracentese ou evidência de qualquer um desses achados no exame físico realizado na triagem
   2. CHC documentado ou suspeito, conforme evidenciado por estudos de imagem obtidos anteriormente ou biópsia hepática.
   3. Evidência atual ou história de pancreatite
   4. Evidência atual ou histórico de diálise renal, incluindo hemodiálise ou diálise peritoneal
   5. Histórico de transplante de medula óssea ou órgão (exceto córnea ou cabelo), incluindo transplante de fígado, ou terapia com um agente imunomodulador, agente citotóxico ou corticosteroides sistêmicos dentro de 2 meses após a triagem
   6. História atual ou conhecida de câncer (exceto carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, ou carcinoma de células basais ou escamosas da pele) dentro de 5 anos antes da triagem
   7. Indivíduos com anormalidades de ECG clinicamente significativas (indicativas de arritmia, isquemia miocárdica ou outro distúrbio cardiovascular grave) no momento da triagem na opinião do investigador
   8. Abuso de substâncias ativas, como álcool ou drogas inaladas ou injetáveis, conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IV (DSM-IV), Critérios de Diagnóstico para Abuso de Drogas e Álcool (consulte o Apêndice 1) nos 12 meses anteriores à triagem.
   9. O uso de drogas ilícitas nos últimos dois anos antes da triagem.
   10. História anterior ou atual de cardiomiopatia ou doença isquêmica cardíaca ou cerebrovascular significativa, incluindo história de angina, infarto do miocárdio ou procedimento intervencionista para doença arterial coronariana (incluindo angioplastia, procedimento de stent ou cirurgia de bypass cardíaco)
   11. Hipertensão não controlada confirmada (pacientes com triagem de pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg devem ser excluídos, a menos que discutidos com a Replicor Inc.)
   12. Presença de diabetes (controlada ou não controlada).
   13. História anterior ou atual de hemoglobinopatia clinicamente significativa ou anemia hemolítica
   14. História ou evidência de hipertireoidismo na triagem.
   15. Indivíduos com distúrbios oftalmológicos pré-existentes considerados clinicamente significativos no exame oftalmológico durante o exame físico.
   16. História anterior ou atual de doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar intersticial ou sarcoidose
   17. História de doença mediada imunologicamente (incluindo, entre outros, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, psoríase moderada a grave [psoríase leve é ​​permitida] e lúpus eritematoso sistêmico)
   18. História ou doença psiquiátrica grave atual, especialmente depressão não tratada ou instável, transtorno psicótico, como doença bipolar e história de hospitalização por ideação/tentativa de suicídio
   19. Distúrbio convulsivo ativo definido por distúrbio convulsivo não tratado ou atividade convulsiva contínua no último ano antes da triagem, apesar do tratamento com medicação anticonvulsivante
   20. Tem, na opinião do investigador, quaisquer achados de exame físico, anormalidades laboratoriais ou outros fatores médicos, sociais ou psicossociais que possam impactar negativamente a adesão ou a segurança do sujeito pela participação neste estudo; isso deve incluir condições que podem afetar os parâmetros hematológicos, como história anterior ou atual de porfiria cutânea tardia e/ou hemofilia
   21. Fibroscan e Fibromax mostrando evidências atuais de cirrose avançada na triagem ou história conhecida de cirrose descompensada com base em critérios radiológicos ou resultados de biópsia e critérios clínicos
   22. Acesso venoso deficiente dificultando muito a infusão IV
   23. Incapacidade de fornecer consentimento informado
   24. Incapacidade ou falta de vontade de fornecer amostras de sangue semanais.
   25. Pacientes que não querem vir todas as semanas para receber terapia ou doar sangue.

7. Resultados de testes físicos e laboratoriais

   1. Evidência de carga significativa de metais pesados ​​no sangue total, conforme determinado na visita de pré-triagem.
   2. Título de anticorpo antinuclear (ANA) ≥ 1:640, anticorpo AMA ou LKM-1 positivo conforme determinado na visita de pré-triagem
   3. Hemoglobina < 12,0 g/dL (homens), < 10,0 g/dL (mulheres) na triagem
   4. Contagem de plaquetas < 90.000/mm3 conforme determinado na consulta de triagem
   5. Depuração de creatinina (CrCl) (conforme estimado por Cockcroft e Gault) ≤50 mL/min ou creatinina confirmada persistentemente>1,5 mg/dl conforme determinado na consulta de triagem
   6. Bilirrubina sérica total>25umol/L conforme determinado na consulta de triagem.
   7. INR ≥ 2,0 conforme determinado na visita de triagem
   8. PTT ≥ 2,0 x LSN conforme determinado na consulta de triagem
   9. Albumina sérica ≤ 3,5 g/dL (35 g/L) conforme determinado na visita de triagem
   10. ALT > 10x LSN conforme determinado na consulta de triagem
   11. ANC ≤ 1.500 células/mm3 conforme determinado na visita de triagem
   12. Carcinoma hepatocelular diagnosticado ou suspeito conforme evidenciado por triagem de alfa-fetoproteína (AFP) de ≥ 100 ng/mL. Se a AFP for ≥ 50 ng/mL e < 100 ng/mL, a ausência de massa/achados suspeitos de CHC deve ser demonstrada por ultrassonografia/TC/MRI dentro do período de triagem.
   13. Diabetes mellitus evidenciado por HbA1C ≥ 8,5% na triagem
   14. Intervalo QTc > 500 mseg.
8. Hipersensibilidade conhecida a drogas com estrutura bioquímica semelhante ao REP 2139-Mg ou REP 2165-Mg (por exemplo, outros oligonucleotídeos fosforotioato) ou Pegasys® (por exemplo outros interferões), Zadaxin® ou Viread® (p. outros inibidores da polimerase análogos de nucleosídeos, como entecavir).
9. Qualquer outro critério ou contraindicação conhecida que exclua o sujeito de receber REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® ou Viread®.
10. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
11. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).
12. Funcionários, familiares ou alunos do investigador ou centro clínico
13. Indivíduos que participaram de outro estudo clínico de um medicamento ou dispositivo médico no prazo de 90 dias após a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

14. Tratamentos concomitantes com qualquer um dos seguintes medicamentos:

    1. heparina
    2. Coumadin
    3. Produtos sanguíneos dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo
    4. Fatores de crescimento hematológico dentro de 90 dias antes da inscrição no estudo
    5. Uso de qualquer produto experimental dentro de 1 ano antes da inscrição no estudo
    6. Antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou antivirais para tratamento de infecção ativa dentro de 14 dias após a inscrição.
    7. Exposição anterior a imunoterapia com 6 meses antes da inscrição.