Terapia combinata REP 2139-Mg e REP 2165-Mg nell'infezione da epatite B cronica

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato
2. Maschi o femmine di età compresa tra 18 e 55 anni
3. HBsAg> 1000 UI/ml allo screening
4. HBV DNA > 10000 copie/ml allo screening
5. Sieronegativo per HIV, HCV, CMV (IgM) e HDV (anti-HDAg) come determinato alla visita di screening
6. HBeAg negativo, anti-HBe positivo
7. Evidenza di fibrosi epatica allo screening
8. Non cirrotico: assenza di cirrosi avanzata basata sulla valutazione del fibroscan allo screening.

9. Disponibilità a utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con REP 2139-Mg o REP 2165-Mg e per 6 mesi dopo la fine del trattamento nello studio

   • Qualsiasi donna in età fertile (WOCBP) che accetti di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite per l'intera durata dello studio.
   • Uomini sessualmente attivi che accettano di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite se i loro partner sono WOCBP per l'intera durata dello studio per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
10. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 kg/m2 e ≤ 30 kg/m2 allo screening (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Adeguato accesso venoso che consenta terapie endovenose settimanali ed esami del sangue

Criteri di esclusione:

1. Donne con test di gravidanza positivo su siero o urina (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG).
2. Donne che allattano.
3. HBeAg positivo come determinato alla visita di screening
4. Test positivo per anticorpi HCV, HIV-1/HIV-2 o CMV (IgM) o anticorpi anti-HDV allo screening
5. Evidenza di malattia epatica cronica causata da malattie diverse dall'infezione cronica da HBV (come ma non limitata a: NAFLD grave, malattia di Wilson, emocromatosi, epatite autoimmune, malattia metabolica del fegato, malattia epatica alcolica, malattia biliare significativa, steatosi epatica non alcolica ed esposizione a tossine ).

6. Storia medica e malattie concomitanti

   1. Evidenza attuale o anamnesi di emorragia da varici, encefalopatia epatica o ascite che richieda diuretici o paracentesi o evidenza di uno qualsiasi di questi risultati all'esame obiettivo eseguito durante lo screening
   2. HCC documentato o sospetto come evidenziato da studi di imaging ottenuti in precedenza o biopsia epatica.
   3. Evidenza attuale o anamnesi di pancreatite
   4. Evidenza attuale o anamnesi di dialisi renale, inclusa emodialisi o dialisi peritoneale
   5. Storia di trapianto di midollo osseo o di organi (diversi dalla cornea o dai capelli), compreso il trapianto di fegato, o terapia con un agente immunomodulatore, agente citotossico o corticosteroidi sistemici entro 2 mesi dallo screening
   6. Anamnesi attuale o nota di cancro (ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice o del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle) nei 5 anni precedenti lo screening
   7. Soggetti con anomalie ECG clinicamente significative (indicative di aritmia, ischemia miocardica o altri gravi disturbi cardiovascolari) al momento dello screening secondo il parere dello sperimentatore
   8. Abuso di sostanze attive, come alcol o droghe inalate o iniettate, come definito dal Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali IV (DSM-IV), Criteri diagnostici per l'abuso di droghe e alcol (vedi Appendice 1) entro 12 mesi prima dello screening.
   9. L'uso di droghe illecite negli ultimi due anni prima dello screening.
   10. Storia precedente o attuale di cardiomiopatia o malattia cardiaca o cerebrovascolare ischemica significativa, inclusa storia di angina, infarto del miocardio o procedura interventistica per malattia coronarica (inclusa angioplastica, procedura di stent o intervento chirurgico di bypass cardiaco)
   11. Ipertensione non controllata confermata (i pazienti con screening della pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg devono essere esclusi se non discussi con Replicor Inc.)
   12. Presenza di diabete (controllato o non controllato).
   13. Storia precedente o attuale di emoglobinopatia clinicamente significativa o anemia emolitica
   14. Storia o evidenza di ipertiroidismo allo screening.
   15. Soggetti con disturbi oftalmologici preesistenti considerati clinicamente significativi all'esame della vista durante l'esame obiettivo.
   16. Storia precedente o attuale di grave broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia polmonare interstiziale o sarcoidosi
   17. Anamnesi di malattia immunologicamente mediata (incluse, ma non limitate a, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, psoriasi da moderata a grave [la psoriasi lieve è consentita] e lupus eritematoso sistemico)
   18. Storia di o attuale grave malattia psichiatrica, in particolare depressione non trattata o instabile, disturbo psicotico come il disturbo bipolare e storia di ricovero per ideazione/tentativo suicidario
   19. Disturbo convulsivo attivo come definito da disturbo convulsivo non trattato o attività convulsiva continuata nell'ultimo anno prima dello screening nonostante il trattamento con farmaci antiepilettici
   20. Ha, secondo l'opinione dello sperimentatore, eventuali risultati dell'esame fisico, anomalie di laboratorio o altri fattori medici, sociali o psicosociali che possono influire negativamente sulla conformità o sulla sicurezza del soggetto dalla partecipazione a questo studio; questo dovrebbe includere condizioni che possono influenzare i parametri ematologici come la storia precedente o attuale di porfiria cutanea tarda e/o emofilia
   21. Fibroscan e Fibromax che mostrano evidenza attuale di cirrosi avanzata allo screening o storia nota di cirrosi scompensata sulla base di criteri radiologici o risultati della biopsia e criteri clinici
   22. Scarso accesso venoso che rende l'infusione endovenosa troppo difficile
   23. Impossibilità di fornire il consenso informato
   24. Incapacità o riluttanza a fornire campioni di sangue settimanali.
   25. Pazienti non disposti a venire ogni settimana per ricevere la terapia o per donare il sangue.

7. Risultati dei test fisici e di laboratorio

   1. Evidenza di un carico significativo di metalli pesanti nel sangue intero determinato durante la visita di pre-screening.
   2. Titolo anticorpale antinucleare (ANA) ≥ 1:640, AMA o anticorpo LKM-1 positivo come determinato alla visita pre-screening
   3. Emoglobina < 12,0 g/dL (maschi), < 10,0 g/dL (femmine) allo screening
   4. Conta piastrinica < 90.000/mm3 determinata alla visita di screening
   5. Clearance della creatinina (CrCl) (come stimato da Cockcroft e Gault) ≤50 ml/min o creatinina confermata persistentemente >1,5 mg/dl come determinato alla visita di screening
   6. Bilirubina sierica totale>25umol/L come determinato alla visita di screening.
   7. INR ≥ 2,0 come determinato alla visita di screening
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN come determinato alla visita di screening
   9. Albumina sierica ≤ 3,5 g/dL (35 g/L) come determinato alla visita di screening
   10. ALT >10x ULN come determinato alla visita di screening
   11. ANC ≤ 1.500 cellule/mm3 come determinato alla visita di screening
   12. Carcinoma epatocellulare diagnosticato o sospetto come evidenziato dallo screening dell'alfa-fetoproteina (AFP) di ≥ 100 ng/mL. Se l'AFP è ≥ 50 ng/mL e < 100 ng/mL, l'assenza di massa/reperti sospetti per HCC deve essere dimostrata mediante ecografia/TC/MRI entro il periodo di screening.
   13. Diabete mellito come evidenziato da HbA1C ≥ 8,5% allo screening
   14. Intervallo QTc > 500 msec.
8. Ipersensibilità nota a farmaci con una struttura biochimica simile a REP 2139-Mg o REP 2165-Mg (ad es. altri oligonucleotidi fosforotioati) o Pegasys® (ad es. altri interferoni), Zadaxin® o Viread® (ad es. altri inibitori della polimerasi analoghi nucleosidici come entecavir).
9. Qualsiasi altro criterio o controindicazione nota che escluderebbe il soggetto dal ricevere REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® o Viread®.
10. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
11. Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).
12. Dipendenti, familiari o studenti dello sperimentatore o del sito clinico
13. Soggetti che hanno partecipato a un altro studio clinico di un medicinale o dispositivo medico entro 90 giorni dalla firma del modulo di consenso informato

14. Trattamenti concomitanti con uno qualsiasi dei seguenti farmaci:

    1. Eparina
    2. Coumadin
    3. Emoderivati ​​entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio
    4. Fattori di crescita ematologici entro 90 giorni prima dell'arruolamento nello studio
    5. Uso di qualsiasi prodotto sperimentale entro 1 anno prima dell'arruolamento nello studio
    6. Antibiotici sistemici, antimicotici o antivirali per il trattamento dell'infezione attiva entro 14 giorni dall'arruolamento.
    7. Precedente esposizione all'immunoterapia con 6 mesi prima dell'arruolamento.