REP 2139-Mg a REP 2165-Mg kombinovaná léčba u chronické infekce hepatitidy B

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. Muži nebo ženy ve věku 18-55 let
3. HBsAg > 1000 IU / ml při screeningu
4. HBV DNA > 10 000 kopií/ml při screeningu
5. Séronegativní na HIV, HCV, CMV (IgM) a HDV (anti-HDAg), jak bylo zjištěno při screeningové návštěvě
6. HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní
7. Důkaz jaterní fibrózy při screeningu
8. Necirhotická: nepřítomnost pokročilé cirhózy na základě hodnocení fibroscanem při screeningu.

9. Ochota používat vhodnou antikoncepci při léčbě REP 2139-Mg nebo REP 2165-Mg a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii

   • Každá žena ve fertilním věku (WOCBP), která souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce po celou dobu trvání studie.
   • Sexuálně aktivní muži, kteří souhlasí s použitím účinné metody antikoncepce, pokud jsou jejich partnerky WOCBP po celou dobu trvání studie po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.
10. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2 a ≤ 30 kg/m2 při screeningu (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Adekvátní žilní přístup umožňující týdenní nitrožilní terapie a krevní testy

Kritéria vyloučení:

1. Ženy s pozitivním těhotenským testem v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG).
2. Kojící ženy.
3. HBeAg pozitivní, jak bylo zjištěno při screeningové návštěvě
4. Pozitivní test na protilátky proti HCV nebo na protilátky proti HIV-1/HIV-2 nebo CMV (IgM) nebo na protilátky proti HDV při screeningu
5. Důkazy o chronickém onemocnění jater způsobeném jinými chorobami než je chronická infekce HBV (jako jsou mimo jiné: těžká NAFLD, Wilsonova choroba, hemochromatóza, autoimunitní hepatitida, metabolické onemocnění jater, alkoholické onemocnění jater, významné onemocnění žlučových cest, nealkoholická steatóza jater a expozice toxinům ).

6. Anamnéza a souběžná onemocnění

   1. Aktuální důkaz nebo anamnéza varixového krvácení, jaterní encefalopatie nebo ascites vyžadující diuretika nebo paracentézu nebo důkaz jakéhokoli z těchto nálezů při fyzikálním vyšetření provedeném při screeningu
   2. Dokumentovaný nebo suspektní HCC, jak dokládají dříve získané zobrazovací studie nebo jaterní biopsie.
   3. Současný důkaz nebo anamnéza pankreatitidy
   4. Současný důkaz nebo anamnéza renální dialýzy, včetně hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy
   5. Anamnéza transplantace kostní dřeně nebo orgánů (jiných než rohovky nebo vlasů), včetně transplantace jater, nebo terapie imunomodulačním činidlem, cytotoxickým činidlem nebo systémovými kortikosteroidy do 2 měsíců od screeningu
   6. Současná nebo známá anamnéza rakoviny (kromě adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže) během 5 let před screeningem
   7. Subjekty s klinicky významnými abnormalitami EKG (indikujícími arytmii, ischemii myokardu nebo jinou závažnou kardiovaskulární poruchu) v době screeningu podle názoru zkoušejícího
   8. Zneužívání aktivních látek, jako je alkohol nebo inhalované nebo injekčně podávané drogy, jak je definováno v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch IV (DSM-IV), Diagnostická kritéria pro zneužívání drog a alkoholu (viz Příloha 1) během 12 měsíců před screeningem.
   9. Užívání nelegálních drog v posledních dvou letech před screeningem.
   10. Předchozí nebo současná anamnéza kardiomyopatie nebo významného ischemického srdečního nebo cerebrovaskulárního onemocnění, včetně anamnézy anginy pectoris, infarktu myokardu nebo intervenčního postupu pro onemocnění koronárních tepen (včetně angioplastiky, stentu nebo operace srdečního bypassu)
   11. Potvrzená nekontrolovaná hypertenze (pacienti se screeningem systolického krevního tlaku > 160 mmHg nebo diastolického krevního tlaku > 100 mmHg by měli být vyloučeni, pokud se neprojedná s Replicor Inc.)
   12. Přítomnost diabetu (kontrolovaného nebo nekontrolovaného).
   13. Předchozí nebo současná anamnéza klinicky významné hemoglobinopatie nebo hemolytické anémie
   14. Anamnéza nebo důkaz hypertyreózy při screeningu.
   15. Subjekty s již existujícími oftalmologickými poruchami považovanými za klinicky významné při očním vyšetření během fyzikálního vyšetření.
   16. Závažná chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění nebo sarkoidóza v předchozí nebo současné anamnéze
   17. Imunologicky zprostředkované onemocnění v anamnéze (včetně, ale bez omezení na ně, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, středně těžké až těžké psoriázy [mírná psoriáza je povolena] a systémového lupus erythematodes)
   18. Těžké psychiatrické onemocnění v anamnéze nebo v současnosti, zejména neléčená nebo nestabilní deprese, psychotické poruchy, jako je bipolární nemoc, a anamnéza hospitalizace pro sebevražedné myšlenky/pokusy
   19. Aktivní záchvatová porucha definovaná buď neléčenou záchvatovou poruchou nebo pokračující záchvatovou aktivitou během posledního roku před screeningem navzdory léčbě protizáchvatovými léky
   20. Má podle názoru zkoušejícího jakékoli nálezy fyzického vyšetření, laboratorní abnormality nebo jiné lékařské, sociální nebo psychosociální faktory, které mohou negativně ovlivnit dodržování pravidel nebo bezpečnost subjektu účastí v této studii; to by mělo zahrnovat stavy, které mohou ovlivnit hematologické parametry, jako je předchozí nebo současná anamnéza porfyrie cutanea tarda a/nebo hemofilie
   21. Fibroscan a Fibromax vykazující současné důkazy pokročilé cirhózy při screeningu nebo známou anamnézu dekompenzované cirhózy na základě radiologických kritérií nebo výsledků biopsie a klinických kritérií
   22. Špatný žilní přístup činí IV infuzi příliš obtížnou
   23. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas
   24. Neschopnost nebo neochota poskytovat týdenní vzorky krve.
   25. Pacienti nejsou ochotni docházet každý týden na terapii nebo darovat krev.

7. Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

   1. Důkaz významné zátěže těžkými kovy v plné krvi, jak bylo stanoveno při předběžné screeningové návštěvě.
   2. Titr antinukleárních protilátek (ANA) ≥ 1:640, AMA nebo LKM-1 protilátka pozitivní, jak bylo stanoveno při předběžné screeningové návštěvě
   3. Hemoglobin < 12,0 g/dl (muži), < 10,0 g/dl (ženy) při screeningu
   4. Počet krevních destiček < 90 000/mm3 stanovený při screeningové návštěvě
   5. Clearance kreatininu (CrCl) (podle odhadu Cockcrofta a Gaulta) ≤ 50 ml/min nebo potvrzený kreatinin trvale > 1,5 mg/dl, jak bylo zjištěno při screeningové návštěvě
   6. Celkový sérový bilirubin > 25 umol/l, jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě.
   7. INR ≥ 2,0, jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN, jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě
   9. Sérový albumin ≤ 3,5 g/dl (35 g/l), jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě
   10. ALT >10x ULN, jak bylo zjištěno při screeningové návštěvě
   11. ANC ≤ 1 500 buněk/mm3, jak bylo stanoveno při screeningové návštěvě
   12. Diagnostikovaný nebo suspektní hepatocelulární karcinom, jak bylo prokázáno screeningem alfa-fetoproteinu (AFP) ≥ 100 ng/ml. Je-li AFP ≥ 50 ng/ml a < 100 ng/ml, musí být nepřítomnost hmoty/nálezů podezřelých z HCC prokázána ultrazvukem/CT/MRI během období screeningu.
   13. Diabetes mellitus prokázaný HbA1C ≥ 8,5 % při screeningu
   14. QTc interval > 500 msec.
8. Známá přecitlivělost na léky s podobnou biochemickou strukturou jako REP 2139-Mg nebo REP 2165-Mg (např. jiné fosforothioátové oligonukleotidy) nebo Pegasys® (např. jiné interferony), Zadaxin® nebo Viread® (např. jiné nukleosidové analogové inhibitory polymerázy, jako je entekavir).
9. Jakákoli další kritéria nebo známé kontraindikace, které by vylučovaly subjekt z podávání REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® nebo Viread®.
10. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
11. Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.
12. Zaměstnanci, rodinní příslušníci nebo studenti zkoušejícího nebo klinického pracoviště
13. Osoby, které se zúčastnily jiné klinické studie léčivého přípravku nebo zdravotnického prostředku do 90 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu

14. Souběžná léčba některým z následujících léků:

    1. heparin
    2. Coumadin
    3. Krevní produkty do 30 dnů před zařazením do studie
    4. Hematologické růstové faktory během 90 dnů před zařazením do studie
    5. Použití jakéhokoli hodnoceného produktu během 1 roku před zařazením do studie
    6. Systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika pro léčbu aktivní infekce do 14 dnů od zařazení.
    7. Předchozí expozice imunoterapii 6 měsíců před zařazením.