REP 2139-Mg och REP 2165-Mg kombinationsterapi vid kronisk hepatit B-infektion

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke
2. Hanar eller kvinnor 18-55 år
3. HBsAg> 1000 IE/ml vid screening
4. HBV DNA > 10000 kopior/ml vid screening
5. Seronegativ för HIV, HCV, CMV (IgM) och HDV (anti-HDAg) som fastställts vid screeningbesök
6. HBeAg negativ, anti-HBe positiv
7. Bevis på leverfibros vid screening
8. Icke cirros: frånvaro av avancerad cirros baserat på fibroscan utvärdering vid screening.

9. Vilja att använda adekvat preventivmedel under behandling med REP 2139-Mg eller REP 2165-Mg och i 6 månader efter avslutad behandling i studien

   • Varje kvinna i fertil ålder (WOCBP) som går med på att använda en effektiv preventivmetod under hela studiens varaktighet.
   • Sexuellt aktiva män som går med på att använda en effektiv preventivmetod om deras partner är WOCBP under hela studiens varaktighet i 6 månader efter avslutad behandling.
10. Body Mass Index (BMI) ≥ 18 kg/m2 och ≤ 30 kg/m2 vid screening (http://www.nhlbisupport.com/bmi/bmicalc.htm)
11. Tillräcklig venös tillgång vilket möjliggör intravenösa terapier och blodprover varje vecka

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor med positivt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG).
2. Ammande kvinnor.
3. HBeAg-positiv som fastställdes vid screeningbesöket
4. Positiv HCV-antikropp, eller HIV-1/HIV-2 eller CMV-antikropp (IgM) eller anti-HDV-antikroppstest vid screening
5. Bevis på kronisk leversjukdom orsakad av andra sjukdomar än kronisk HBV-infektion (såsom men inte begränsat till: svår NAFLD, Wilsons sjukdom, hemokromatos, autoimmun hepatit, metabolisk leversjukdom, alkoholisk leversjukdom, signifikant gallvägssjukdom, icke-alkoholisk leversteatos och toxinexponering ).

6. Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

   1. Aktuella bevis på eller historia av variceal blödning, hepatisk encefalopati eller ascites som kräver diuretika eller paracentes eller bevis på något av dessa fynd vid fysisk undersökning utförd vid screening
   2. Dokumenterad eller misstänkt HCC, vilket framgår av tidigare erhållna avbildningsstudier eller leverbiopsi.
   3. Aktuella tecken på eller historia av pankreatit
   4. Aktuella tecken på eller historia av njurdialys, inklusive hemodialys eller peritonealdialys
   5. Historik av benmärgs- eller organtransplantation (annat än hornhinna eller hår), inklusive levertransplantation, eller behandling med ett immunmodulerande medel, cytotoxiskt medel eller systemiska kortikosteroider inom 2 månader efter screening
   6. Aktuell eller känd historia av cancer (förutom adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen, eller basal- eller skivepitelcancer i huden) inom 5 år före screening
   7. Försökspersoner med kliniskt signifikanta EKG-avvikelser (som tyder på arytmi, myokardischemi eller annan allvarlig kardiovaskulär störning) vid tidpunkten för screening enligt utredarens uppfattning
   8. Missbruk av aktiva substanser, såsom alkohol, eller inhalerade eller injicerade droger, enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV), Diagnostic Criteria for Drug and Alcohol Abuse (se bilaga 1) inom 12 månader före screening.
   9. Användning av illegala droger under de senaste två åren före screening.
   10. Tidigare eller aktuell historia av kardiomyopati eller signifikant ischemisk hjärt- eller cerebrovaskulär sjukdom, inklusive historia av angina, hjärtinfarkt eller interventionsförfarande för kranskärlssjukdom (inklusive angioplastik, stentförfarande eller bypass-operation)
   11. Bekräftad okontrollerad hypertoni (patienter med screening av systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg bör uteslutas om de inte diskuteras med Replicor Inc.)
   12. Förekomst av diabetes (kontrollerad eller okontrollerad).
   13. Tidigare eller aktuell historia av kliniskt signifikant hemoglobinopati eller hemolytisk anemi
   14. Historik av eller tecken på hypertyreos vid screening.
   15. Försökspersoner med redan existerande oftalmologiska störningar som anses vara kliniskt signifikanta vid ögonundersökning under fysisk undersökning.
   16. Tidigare eller aktuell historia av allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller sarkoidos
   17. Historik av immunologiskt medierad sjukdom (inklusive men inte begränsat till reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, måttlig till svår psoriasis [mild psoriasis är tillåten] och systemisk lupus erythematosus)
   18. Historik med eller pågående allvarlig psykiatrisk sjukdom, särskilt obehandlad eller instabil depression, psykotisk störning såsom bipolär sjukdom och historia av sjukhusvistelse för självmordstankar/-försök
   19. Aktiv anfallsstörning definierad som antingen obehandlad anfallsstörning eller fortsatt anfallsaktivitet under det senaste året före screening trots behandling med anti-anfallsmedicin
   20. Har, enligt utredarens uppfattning, några fysiska undersökningsfynd, laboratorieavvikelser eller andra medicinska, sociala eller psykosociala faktorer som negativt kan påverka följsamheten eller patientens säkerhet genom att delta i denna studie; detta bör inkludera tillstånd som kan påverka hematologiska parametrar såsom tidigare eller aktuell historia av porphyria cutanea tarda och/eller hemofili
   21. Fibroscan och Fibromax som visar aktuella bevis på avancerad cirros vid screening eller känd historia av dekompenserad cirrhos baserat på radiologiska kriterier eller biopsiresultat och kliniska kriterier
   22. Dålig venös åtkomst gör IV-infusion för svår
   23. Oförmåga att ge informerat samtycke
   24. Oförmåga eller ovilja att ge blodprover varje vecka.
   25. Patienter som inte är villiga att komma varje vecka för att få terapi eller för att ge blod.

7. Fysiska och laboratorietestresultat

   1. Bevis på betydande tungmetallbelastning i helblod som fastställts vid förundersökningsbesöket.
   2. Antinukleär antikropp (ANA)-titer ≥ 1:640, AMA- eller LKM-1-antikroppspositiv, bestämd vid förundersökningsbesök
   3. Hemoglobin < 12,0 g/dL (män), < 10,0 g/dL (hona) vid screening
   4. Trombocytantal < 90 000/mm3 bestämd vid screeningbesök
   5. Kreatininclearance (CrCl) (uppskattat av Cockcroft och Gault) ≤50 mL/min eller bekräftat kreatinin persistent>1,5 mg/dl som fastställts vid screeningbesöket
   6. Totalt serumbilirubin > 25umol/L bestämd vid screeningbesök.
   7. INR ≥ 2,0 bestämd vid screeningbesök
   8. PTT ≥ 2,0 x ULN som fastställts vid screeningbesöket
   9. Serumalbumin ≤ 3,5 g/dL (35 g/L) bestämd vid screeningbesök
   10. ALT >10x ULN som fastställts vid screeningbesök
   11. ANC ≤ 1 500 celler/mm3 bestämd vid screeningbesök
   12. Diagnostiserat eller misstänkt hepatocellulärt karcinom som framgår av screening av alfa-fetoprotein (AFP) på ≥ 100 ng/ml. Om AFP är ≥ 50 ng/ml och < 100 ng/ml, måste frånvaro av massa/fynd som är misstänkta för HCC påvisas med ultraljud/CT/MRT inom screeningsperioden.
   13. Diabetes mellitus som påvisas av HbA1C ≥ 8,5 % vid screening
   14. QTc-intervall > 500 msek.
8. Känd överkänslighet mot läkemedel med liknande biokemisk struktur som REP 2139-Mg eller REP 2165-Mg (t.ex. andra fosfortioat-oligonukleotider) eller Pegasys® (t.ex. andra interferoner), Zadaxin® eller Viread® (t.ex. andra nukleosidanalogpolymerashämmare såsom entecavir).
9. Alla andra kriterier eller kända kontraindikationer som skulle utesluta patienten från att få REP 2139-Mg, REP 2165-Mg, Pegasys® eller Viread®.
10. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.
11. Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.
12. Anställda, familjemedlemmar eller studenter på utredaren eller den kliniska platsen
13. Individer som deltog i en annan klinisk studie av ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt inom 90 dagar efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke

14. Samtidig behandling med någon av följande mediciner:

    1. Heparin
    2. Coumadin
    3. Blodprodukter inom 30 dagar före studieregistrering
    4. Hematologiska tillväxtfaktorer inom 90 dagar före studieregistrering
    5. Användning av någon prövningsprodukt inom 1 år före studieregistrering
    6. Systemiska antibiotika, svampdödande medel eller antivirala medel för behandling av aktiv infektion inom 14 dagar efter inskrivningen.
    7. Tidigare exponering för immunterapi med 6 månader före inskrivning.