Un protocole de traitement élargi du panobinostat en thérapie combinée pour le myélome multiple récidivant et récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

- Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. 1. L'âge du patient est ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé

2. 2. Le patient a déjà reçu un diagnostic de myélome multiple, basé sur les définitions IMWG 2014. Les trois critères suivants étaient remplis :

   • Immunoglobuline monoclonale (composant M) sur électrophorèse et sur immunofixation sur sérum ou sur urine totale de 24 heures (ou mise en évidence de la protéine M dans le cytoplasme des plasmocytes pour le myélome non sécrétoire).
   • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse (clonales) ≥ 10 % ou plasmocytome prouvé par biopsie
   • Affection organique ou tissulaire associée (symptômes du CRAB : anémie, hypercalcémie, lésions osseuses lytiques, insuffisance rénale, hyperviscosité, amylose ou infections récurrentes)

3. 3. Patient atteint d'un myélome multiple (Palumbo 2014) en rechute ou en rechute et réfractaire à au moins deux lignes de traitement antérieures et nécessitant un retraitement.

   1. Rechute, définie par une maladie qui a récidivé chez un patient qui a répondu à au moins deux traitements antérieursy, en atteignant une RM ou mieux, et n'a pas progressé sous le traitement actuel ou jusqu'à 60 jours après la dernière dose de ce traitement. Les patients précédemment traités par le bortézomib sont éligibles.

   2. Rechuteur et réfractaire à une thérapie, à condition que le patient remplisse les deux conditions :

      • le patient a rechuté à au moins deux lignes précédentes
      • et le patient était réfractaire à au moins deux lignes antérieures en n'atteignant pas une RM, ou a progressé sous ce traitement, ou dans les 60 jours suivant sa dernière dose. Les patients précédemment traités par bortézomib sont éligibles même s'ils sont jugés réfractaires (sur la base des résultats du Panorama 2)
   3. Les patients qui ont déjà reçu un traitement à haute dose ou une autogreffe de cellules souches sont éligibles.
   4. Les patients qui ont subi une allogreffe de cellules souches et qui n'ont pas de maladie active du greffon contre l'hôte nécessitant un traitement immunosuppresseur sont éligibles.
4. 4. Le patient a une maladie mesurable lors de la sélection de l'étude définie par les critères IMWG 2014 (Palumbo 2014))
5. 5. Un patient traité par radiothérapie locale avec ou sans exposition concomitante à des stéroïdes pour le contrôle de la douleur ou la gestion de la compression de la racine du cordon/nerveux est éligible. Quatre semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière date de radiothérapie, ce qui est recommandé comme champ limité. Les patients qui nécessitent une radiothérapie concomitante doivent voir leur entrée dans l'étude différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 2 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement.
6. 6. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. 7. Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 3 semaines précédant le début du médicament à l'étude (les tests de laboratoire peuvent être répétés, selon les indications cliniques, pour obtenir des valeurs acceptables avant que l'échec au dépistage ne soit conclu, mais les thérapies de soutien [telles que l'érythropoïétine et le GCSF] ne doivent pas être administré dans la semaine précédant les tests de dépistage pour la CPN ou la numération plaquettaire)

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109 /L
   3. Potassium, magnésium, phosphore sériques, dans les limites normales (WNL) pour l'établissement
   4. Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium sérique ionisé supérieur ou égal aux limites normales inférieures (> LIN) pour l'établissement, et non supérieur au grade CTCAE 1 en cas de valeur élevée Remarque : Potassium, calcium, magnésium et/ ou des suppléments de phosphore peuvent être administrés pour corriger les valeurs < LLN.
   5. AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   6. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 3,0 x LSN si le patient est atteint du syndrome de Gilbert)
   7. Taux de créatinine sérique ≤ 2,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min
8. 8. Le patient est capable d'avaler des gélules
9. 9. Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au départ

Critère d'exclusion:

-

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. 1. Le patient a montré une intolérance au bortézomib, à la dexaméthasone ou au panobinostat ou aux composants de ces médicaments ou présente des contre-indications à l'un de ces traitements conformément aux informations de prescription applicables localement.
2. 2. Le patient est réfractaire au panobinostat
3. 3. Receveur d'une allogreffe de cellules souches présentant une maladie du greffon contre l'hôte active ou nécessitant une immunosuppression
4. 4. Le patient a une neuropathie périphérique de grade ≥ 2
5. 5. Patient prenant un traitement anticancéreux en concomitance (les bisphosphonates sont autorisés)
6. 6. La patiente a une deuxième tumeur maligne primitive < 3 ans de la première dose du traitement à l'étude (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer in situ du col de l'utérus)

7. 7. Patient ayant reçu :

   1. Chimiothérapie ou médicament anti-myélome, y compris IMiD, inhibiteur du protéasome et dexaméthasone ≤ 3 semaines avant le début de l'étude
   2. Thérapie expérimentale ou immunothérapie biologique comprenant des anticorps monoclonaux ≤ 4 semaines avant le début de l'étude
   3. Radiothérapie antérieure ≤ 4 semaines ou radiothérapie à champ limité ≤ 2 semaines avant le début de l'étude
8. 8. Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées au traitement associées aux traitements énumérés ci-dessus à < grade 2 CTCAE
9. 9. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au CTCAE < grade 2
10. 10. Patient présentant des signes d'hémorragie muqueuse ou interne
11. 11. Le patient a une diarrhée non résolue ≥ CTCAE grade 2

12. 12. Le patient a une fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
    2. Bradycardie au repos définie comme < 50 battements par minute
    3. QTcF > 450 msec sur ECG de dépistage
    4. Bloc de branche gauche complet (LBBB), bloc bifasciculaire
    5. Toute anomalie cliniquement significative du segment ST et/ou de l'onde T
    6. Présence de fibrillation auriculaire instable (taux de réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable peuvent être inscrits à condition qu'ils ne répondent pas aux autres critères d'exclusion cardiaque.
    7. Infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
    8. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association classe III-IV)
    9. Autres maladies cardiaques et maladies vasculaires cliniquement significatives (par ex. hypertension non contrôlée)
13. 13. Patient prenant des médicaments à risque relatif ou allongeant l'intervalle QT ou induisant des torsades de pointes, si ce traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
14. 14. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption du panobinostat (par ex. maladie ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, syndrome de malabsorption, obstruction ou résection de l'estomac et/ou de l'intestin grêle)
15. 15. Le patient a d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, maladie pulmonaire chronique obstructive ou chronique restrictive, y compris dyspnée au repos quelle qu'en soit la cause, dysfonctionnement thyroïdien non contrôlé) qui pourrait entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole
16. 16. Le patient a des antécédents connus de séropositivité au VIH (un test de dépistage n'est pas requis)
17. 17. Le patient a une hépatite B ou C active ou chronique avec ou sans signe d'insuffisance hépatique. Cependant, les patients qui ont reçu le vaccin contre l'hépatite B ou qui ont eu l'hépatite B et ont éliminé l'infection peuvent être traités. Les patients atteints d'hépatite C qui ont suivi un traitement par IFN et/ou d'autres agents antiviraux peuvent être pris en considération pour l'inscription au cas par cas après discussion avec Novartis.
18. 18. Le patient est un homme qui ne souhaite pas utiliser une méthode de contraception barrière (un préservatif) pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement avec le médicament à l'étude.
19. 19. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

20. 20. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.

    • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

      1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
      2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.