Ein erweitertes Behandlungsprotokoll von Panobinostat in der Kombinationstherapie bei rezidiviertem und rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

- Vor jedem Screening-Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. 1. Das Alter des Patienten beträgt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre

2. 2. Der Patient hat eine frühere Diagnose eines multiplen Myeloms, basierend auf den Definitionen der IMWG 2014. Alle drei der folgenden Kriterien waren erfüllt:

   • Monoklonales Immunglobulin (M-Komponente) bei Elektrophorese und Immunfixierung im Serum oder im gesamten 24-Stunden-Urin (oder Nachweis von M-Protein im Zytoplasma von Plasmazellen bei nicht-sekretorischem Myelom).
   • Knochenmark (klonale) Plasmazellen ≥ 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom
   • Verwandte Organ- oder Gewebeschäden (CRAB-Symptome: Anämie, Hyperkalzämie, lytische Knochenläsionen, Niereninsuffizienz, Hyperviskosität, Amyloidose oder wiederkehrende Infektionen)

3. 3. Patient mit multiplem Myelom (Palumbo 2014), das einen Rückfall oder einen Rückfall aufweist und auf mindestens zwei vorherige Therapielinien refraktär ist und eine erneute Behandlung erfordert.

   1. Rezidiv, definiert durch eine Krankheit, die bei einem Patienten erneut auftrat, der auf mindestens zwei vorherige Therapien ansprach, indem er einen MR oder besser erreichte, und der unter der aktuellen Therapie oder bis zu 60 Tage nach der letzten Dosis dieser Therapie keine Fortschritte gemacht hatte. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor mit Bortezomib behandelt wurden.

   2. Rückfällig und refraktär gegenüber einer Therapie, vorausgesetzt, der Patient erfüllt beide Bedingungen:

      • Der Patient hat einen Rückfall auf mindestens zwei frühere Linien erlitten
      • und der Patient war gegenüber mindestens zwei vorherigen Behandlungslinien refraktär, indem er entweder keine MR erreichte oder unter dieser Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis Fortschritte machte. Patienten, die zuvor mit Bortezomib behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, auch wenn sie als refraktär gelten (basierend auf den Ergebnissen von Panorama 2).
   3. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Hochdosistherapie/autologe Stammzelltransplantation erhalten haben.
   4. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung haben, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
4. 4. Der Patient weist beim Studienscreening eine messbare Krankheit auf, die durch die Kriterien der IMWG 2014 definiert ist (Palumbo 2014))
5. 5. Ein Patient, der mit lokaler Strahlentherapie mit oder ohne gleichzeitiger Steroidexposition zur Schmerzkontrolle oder zur Behandlung der Nabelschnur-/Nervenwurzelkompression behandelt wird, ist berechtigt. Seit dem letzten Termin der Strahlentherapie sollten vier Wochen vergangen sein, was als begrenzter Bereich empfohlen wird. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie benötigen, sollte die Aufnahme in die Studie verschoben werden, bis die Strahlentherapie abgeschlossen ist und seit dem letzten Therapietermin zwei Wochen vergangen sind.
6. 6. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2

7. 7. Der Patient weist innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation die folgenden Laborwerte auf (Labortests können bei klinischer Indikation wiederholt werden, um akzeptable Werte zu erhalten, bevor ein Versagen beim Screening festgestellt wird, unterstützende Therapien [wie Erythropoetin und GCSF] sind jedoch nicht zulässig innerhalb der Woche vor Screening-Tests auf ANC oder Thrombozytenzahl verabreicht)

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109 /L
   3. Serumkalium, Magnesium, Phosphor, innerhalb normaler Grenzen (WNL) für die Einrichtung
   4. Gesamtserumkalzium (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Serumkalzium größer oder gleich den unteren Normalgrenzen (> LLN) für die Einrichtung und nicht höher als CTCAE-Grad 1 im Falle eines erhöhten Wertes. Hinweis: Kalium, Kalzium, Magnesium und/oder oder Phosphorpräparate können verabreicht werden, um Werte zu korrigieren, die < LLN sind.
   5. AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 3,0 x ULN, wenn der Patient an einem Gilbert-Syndrom leidet)
   7. Serumkreatininspiegel ≤ 2,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
8. 8. Der Patient kann Kapseln schlucken
9. 9. Der Patient muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss zu Studienbeginn ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen

Ausschlusskriterien:

-

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. 1. Der Patient hat eine Unverträglichkeit gegenüber Bortezomib, Dexamethason oder Panobinostat oder Bestandteilen dieser Arzneimittel gezeigt oder weist Kontraindikationen für eine dieser Therapien gemäß den lokal geltenden Verschreibungsinformationen auf.
2. 2. Der Patient ist gegenüber Panobinostat refraktär
3. 3. Empfänger einer allogenen Stammzelltransplantation mit aktiver oder immunsupprimierender Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
4. 4. Der Patient hat eine periphere Neuropathie Grad ≥ 2
5. 5. Patient, der gleichzeitig eine Krebstherapie einnimmt (Bisphosphonate sind erlaubt)
6. 6. Der Patient leidet < 3 Jahre nach der ersten Dosis der Studienbehandlung an einem zweiten primären Malignom (außer bei ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom).

7. 7. Patient, der Folgendes erhalten hat:

   1. Anti-Myelom-Chemotherapie oder Medikamente einschließlich IMiDs, Proteasom-Inhibitor und Dexamethason ≤ 3 Wochen vor Studienbeginn
   2. Experimentelle Therapie oder biologische Immuntherapie einschließlich monoklonaler Antikörper ≤ 4 Wochen vor Studienbeginn
   3. Vorherige Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder begrenzte Feldstrahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Studienbeginn
8. 8. Der Patient hat sich nicht von allen therapiebedingten Toxizitäten im Zusammenhang mit den oben aufgeführten Behandlungen bis zum CTCAE-Grad < Grad 2 erholt
9. 9. Der Patient hat sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie auf < Grad 2 CTCAE erholt
10. 10. Patient mit Anzeichen von Schleimhaut- oder inneren Blutungen
11. 11. Der Patient hat ungelösten Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

12. 12. Der Patient hat eine eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

    1. Vorgeschichte oder Vorliegen einer ventrikulären Tachyarrhythmie
    2. Ruhebradykardie, definiert als < 50 Schläge pro Minute
    3. QTcF > 450 ms im Screening-EKG
    4. Kompletter Linksschenkelblock (LBBB), bifaszikulärer Block
    5. Alle klinisch signifikanten ST-Segment- und/oder T-Wellen-Anomalien
    6. Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Ansprechrate > 100 Schläge pro Minute). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern können aufgenommen werden, sofern sie keine anderen kardiologischen Ausschlusskriterien erfüllen.
    7. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
    8. Symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse III-IV der New York Heart Association)
    9. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck)
13. 13. Patient, der Medikamente mit relativem Risiko einnimmt oder das QT-Intervall verlängert oder Torsades de pointes auslöst, wenn eine solche Behandlung nicht vor Beginn der Studienmedikation abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
14. 14. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Obstruktion oder Magen- und/oder Dünndarmresektion)
15. 15. Der Patient leidet gleichzeitig an anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, chronisch obstruktive oder chronisch restriktive Lungenerkrankung, einschließlich Ruhedyspnoe jeglicher Ursache, unkontrollierte Schilddrüsenfunktionsstörung), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen könnte oder die Einhaltung des Protokolls gefährden
16. 16. Der Patient hat eine bekannte HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte (ein Screening-Test ist nicht erforderlich).
17. 17. Der Patient leidet an aktiver oder chronischer Hepatitis B oder C mit oder ohne Anzeichen einer Leberinsuffizienz. Allerdings können Patienten behandelt werden, die den Hepatitis-B-Impfstoff erhalten haben oder die Hepatitis B hatten und die Infektion überstanden haben. Patienten mit Hepatitis C, die sich einer Behandlung mit IFN und/oder anderen antiviralen Wirkstoffen unterzogen haben, können nach Rücksprache mit Novartis im Einzelfall für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
18. 18. Der Patient ist ein Mann, der nicht bereit ist, während der Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung mit dem Studienmedikament eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (ein Kondom) anzuwenden.
19. 19. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

20. 20. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

    • Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), zum Beispiel Hormonvaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen mindestens 3 Jahre lang die gleiche Pille eingenommen haben Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.