Laajennettu panobinostaatin hoitoprotokolla yhdistelmähoidossa uusiutuneen, uusiutuneen ja refraktaarisen multippelin myelooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

- Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä

Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. 1. Potilaan ikä on ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä

2. 2. Potilaalla on aiemmin diagnosoitu multippeli myelooma IMWG 2014 -määritelmien perusteella. Kaikki kolme seuraavista kriteereistä täyttyivät:

   • Monoklonaalinen immunoglobuliini (M-komponentti) elektroforeesissa ja immunofiksaatiossa seerumissa tai 24 tunnin kokonaisvirtsassa (tai M-proteiinin osoittaminen plasmasolujen sytoplasmassa ei-sekretorisessa myeloomassa).
   • Luuytimen (klonaaliset) plasmasolut ≥ 10 % tai biopsialla todistettu plasmasytooma
   • Tähän liittyvä elimen tai kudoksen vajaatoiminta (CRAB-oireet: anemia, hyperkalsemia, lyyttiset luuvauriot, munuaisten vajaatoiminta, hyperviskositeetti, amyloidoosi tai toistuvat infektiot)

3. 3. Potilas, jolla on multippeli myelooma (Palumbo 2014), joka on uusiutunut tai relapsoitunut ja kestää vähintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa ja vaatii uudelleenhoitoa.

   1. Relapsoitunut, määritellään sairauden perusteella, joka uusiutui potilaalla, joka vastasi vähintään kahdella aikaisemmalla hoidolla saavuttamalla MR:n tai paremman ja joka ei ollut edennyt nykyisessä hoidossa tai 60 päivään tämän hoidon viimeisellä annoksella. Aiemmin bortetsomibilla hoidetut potilaat ovat kelvollisia.

   2. Relapsoitunut ja hoitoon reagoimaton edellyttäen, että potilas täyttää molemmat ehdot:

      • potilas on uusiutunut vähintään kahteen edelliseen linjaan
      • ja potilas oli vastustuskykyinen vähintään kahdelle aikaisemmalle linjalle joko saavuttamatta MR:tä tai eteni tämän hoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen viimeisestä annoksesta. Aiemmin bortetsomibilla hoidetut potilaat ovat kelvollisia, vaikka heidän katsottaisiin olevan tulenkestäviä (Panorama 2:n tulosten perusteella)
   3. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet suuriannoksista hoitoa/autologisia kantasolusiirtoja, ovat kelvollisia.
   4. Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto ja joilla ei ole aktiivista immunosuppressiivista hoitoa vaativaa graft vs host -sairautta, ovat kelpoisia.
4. 4. Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus tutkimusseulonnassa IMWG 2014 -kriteerien mukaisesti (Palumbo 2014)
5. 5. Potilas, jota hoidetaan paikallisella sädehoidolla joko samanaikaisen steroidialtistuksen kanssa kivunhallintaan tai napanuoran/hermojuuren puristuksen hoitoon, on kelvollinen. Neljän viikon pitäisi olla kulunut viimeisestä sädehoidon päivämäärästä, jota suositellaan olevan rajoitettu kenttä. Samanaikaista sädehoitoa tarvitsevien potilaiden pääsyä tutkimukseen tulee lykätä, kunnes sädehoito on päättynyt ja 2 viikkoa on kulunut viimeisestä hoitopäivästä.
6. 6. Potilaalla on East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

7. 7. Potilaalla on seuraavat laboratorioarvot 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (laboratoriokokeet voidaan toistaa kliinisen aiheen mukaisesti hyväksyttävien arvojen saamiseksi ennen kuin seulonnan epäonnistuminen päättyy, mutta tukihoitoja [kuten erytropoietiini ja GCSF] ei tule antaa annettu viikon aikana ennen ANC:n tai verihiutaleiden määrän seulontatestejä)

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109 /l
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109 /l
   3. Seerumin kalium, magnesium, fosfori, normaaleissa rajoissa (WNL) laitokselle
   4. Seerumin kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) tai ionisoitu seerumin kalsium, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin normaalin alarajat (> LLN) laitosten osalta ja korkeintaan CTCAE-luokka 1, jos arvo on kohonnut Huomautus: kalium, kalsium, magnesium ja/ tai fosforilisää voidaan antaa oikeisiin arvoihin, jotka ovat < LLN.
   5. AST/SGOT ja ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN
   6. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (tai ≤ 3,0 x ULN, jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä)
   7. Seerumin kreatiniinitasot ≤ 2,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
8. 8. Potilas pystyy nielemään kapseleita
9. 9. Potilaan on kyettävä noudattamaan opintokäynnin aikataulua ja muita protokollan vaatimuksia
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti lähtötilanteessa

Poissulkemiskriteerit:

-

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. 1. Potilas on osoittanut intoleranssia bortetsomibille, deksametasonille tai panobinostaatille tai näiden lääkkeiden aineosille tai hänellä on vasta-aiheita jollekin näistä hoidoista paikallisten ohjeiden mukaisesti.
2. 2. Potilas on tulenkestävä panobinostaatille
3. 3. Allogeeninen kantasolusiirteen vastaanottaja, jolla on joko aktiivinen tai immunosuppressiota vaativa siirto isäntä vastaan
4. 4. Potilaalla on asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia
5. 5. Potilas, joka käyttää samanaikaisesti mitä tahansa syöpähoitoa (bisfosfonaatit ovat sallittuja)
6. 6. Potilaalla on toinen primaarinen pahanlaatuisuus < 3 vuotta ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ syöpä)

7. 7. Potilas, joka sai:

   1. Myelooman vastainen kemoterapia tai lääkitys, mukaan lukien IMiD:t, proteasomin estäjä ja deksametasoni ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista
   2. Kokeellinen hoito tai biologinen immunoterapia, mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua
   3. Aikaisempi sädehoito ≤ 4 viikkoa tai rajoitettu kenttäsädehoito ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkua
8. 8. Potilas ei ole toipunut kaikista yllä lueteltuihin hoitoihin liittyvistä terapiaan liittyvistä toksisuuksista < asteen 2 CTCAE
9. 9. Potilaalle on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista < asteen 2 CTCAE
10. 10. Potilas, jolla on merkkejä limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta
11. 11. Potilaalla on parantumaton ripuli ≥ CTCAE-aste 2

12. 12. Potilaalla on heikentynyt sydämen toiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Ventrikulaarinen takyarytmia historia tai esiintyminen
    2. Lepobradykardiaksi määritellään < 50 lyöntiä minuutissa
    3. QTcF > 450 ms seulonta-EKG:ssä
    4. Täydellinen vasen nipun haarakatkos (LBBB), bifaskikulaarinen salpa
    5. Kliinisesti merkittävät ST-segmentin ja/tai T-aallon poikkeavuudet
    6. Epävakaa eteisvärinä (kammiovaste > 100 bpm). Potilaita, joilla on stabiili eteisvärinä, voidaan ottaa mukaan, jos he eivät täytä muita sydämen poissulkemiskriteerejä.
    7. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
    8. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III-IV)
    9. Muut kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet (esim. hallitsematon verenpainetauti)
13. 13. Potilas, joka ottaa lääkkeitä, joihin liittyy suhteellinen riski tai pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de pointes -oireita, jos tällaista hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
14. 14. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa panobinostaatin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, imeytymishäiriö, tukos tai mahalaukun ja/tai ohutsuolen resektio)
15. 15. Potilaalla on muita samanaikaisia ​​vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio, krooninen obstruktiivinen tai krooninen rajoittava keuhkosairaus, mukaan lukien mistä tahansa syystä johtuva hengenahdistus levossa, hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta), jotka voivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
16. 16. Potilaalla on tiedossa HIV-seropositiivisuus (seulontatestiä ei vaadita)
17. 17. Potilaalla on aktiivinen tai krooninen B- tai C-hepatiitti, johon liittyy tai ei ole merkkejä maksan vajaatoiminnasta. Potilaita, jotka ovat saaneet hepatiitti B -rokotteen tai joilla on ollut hepatiitti B ja jotka ovat selvinneet infektiosta, voidaan kuitenkin hoitaa. C-hepatiittipotilaiden, jotka ovat saaneet hoitoa IFN:llä ja/tai muilla viruslääkkeillä, mukaan ottamista voidaan harkita tapauskohtaisesti keskusteltuaan Novartisin kanssa.
18. 18. Potilas on mies, joka ei halua käyttää ehkäisymenetelmää (kondomia) tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen hoidon päättymisen jälkeen.
19. 19. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.

20. 20. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.

    • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

      1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
      2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
      3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa. kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.