帕比司他联合治疗复发、复发和难治性多发性骨髓瘤的扩展治疗方案

纳入标准：

- 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意

符合纳入本研究条件的患者必须满足以下所有标准：

1. 1.患者签署知情同意书时年龄≥18岁

2. 2. 根据 IMWG 2014 定义，患者之前曾被诊断为多发性骨髓瘤。 满足以下所有三个标准：

   • 单克隆免疫球蛋白（M 成分）电泳，以及血清或总 24 小时尿液免疫固定（或证明非分泌性骨髓瘤的浆细胞细胞质中有 M 蛋白）。
   • 骨髓（克隆）浆细胞≥ 10% 或活检证实为浆细胞瘤
   • 相关器官或组织损伤（CRAB 症状：贫血、高钙血症、溶骨性病变、肾功能不全、高粘血症、淀粉样变性或反复感染）

3. 3. 多发性骨髓瘤患者 (Palumbo 2014) 复发或复发且对至少两种先前的治疗难以治愈且需要再治疗。

   1. 复发，定义为患者在至少两次先前的治疗下有反应，达到 MR 或更好，并且在当前治疗下或在该治疗的最后一次给药后 60 天内没有进展的疾病。 先前接受过硼替佐米治疗的患者符合条件。

   2. 治疗复发和难治性，前提是患者满足以下两种情况：

      • 患者已经复发到至少两个先前的线路
      • 并且患者通过未达到 MR 或在该疗法下或在其最后一次给药后 60 天内进展而对至少两个先前的线耐药。 以前接受过硼替佐米治疗的患者即使被认为是难治性的也符合条件（基于全景图 2 的结果）
   3. 以前接受过高剂量治疗/自体干细胞移植的患者符合条件。
   4. 接受同种异体干细胞移植且没有需要免疫抑制治疗的活动性移植物抗宿主病的患者符合条件。
4. 4. 患者在研究筛选时患有 IMWG 2014 标准定义的可测量疾病（Palumbo 2014））
5. 5. 接受局部放疗并伴有或不伴有类固醇暴露以控制疼痛或控制脊髓/神经根受压的患者符合条件。 距离上次放疗日期应该已经过去了四个星期，建议是一个有限的领域。 需要同步放疗的患者应推迟到放疗完成且自最后一次治疗日期起已过去 2 周后才可进入研究。
6. 6. 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态≤ 2

7. 7. 患者在开始研究药物前 3 周内具有以下实验室值（根据临床指示，可以重复实验室测试以获得可接受的值，然后得出筛选失败结论，但支持疗法 [如促红细胞生成素和 GCSF] 不ANC 或血小板计数筛查测试前一周内给药）

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109 /L
   2. 血小板计数 ≥ 100 x 109 /L
   3. 机构的血清钾、镁、磷在正常范围内 (WNL)
   4. 血清总钙（针对血清白蛋白校正）或血清钙离子大于或等于机构的正常下限（> LLN），并且在升高值的情况下不高于 CTCAE 1 级 注：钾、钙、镁和/或磷补充剂可以给予 < LLN 的正确值。
   5. AST/SGOT 和 ALT/SGPT ≤ 2.5 x ULN
   6. 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN（如果患者患有吉尔伯特综合征，则≤ 3.0 x ULN）
   7. 血清肌酐水平 ≤ 2.5 x ULN，或计算的肌酐清除率 ≥ 30 ml/min
8. 8.患者能够吞服胶囊
9. 9. 患者必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
10. 育龄妇女 (WOCBP) 的基线血清妊娠试验必须为阴性

排除标准：

-

符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：

1. 1. 患者已表现出对硼替佐米、地塞米松或帕比司他或这些药物的成分不耐受，或根据当地适用的处方信息对这些疗法中的任何一种有任何禁忌症。
2. 2. 患者对帕比司他耐药
3. 3. 同种异体干细胞移植受者出现移植物抗宿主病，活跃或需要免疫抑制
4. 4.患者有≥2级周围神经病变
5. 5. 患者同时接受任何抗癌治疗（允许使用双膦酸盐）
6. 6. 患者患有第二原发性恶性肿瘤 < 第一次研究治疗的 3 年（充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外）

7. 7. 接收的患者：

   1. 研究开始前 ≤ 3 周接受抗骨髓瘤化疗或药物治疗，包括 IMiD、蛋白酶体抑制剂和地塞米松
   2. 研究开始前 ≤ 4 周内接受过实验疗法或生物免疫疗法，包括单克隆抗体
   3. 研究开始前≤ 4 周的既往放射治疗或≤ 2 周的有限野放射治疗
8. 8. 患者尚未从与上述治疗相关的所有治疗相关毒性中恢复至 < 2 级 CTCAE
9. 9. 患者在开始研究药物前 ≤ 2 周内接受过大手术，或者尚未从这种治疗的副作用中恢复到 < 2 级 CTCAE
10. 10.有粘膜或内出血证据的患者
11. 11.患者有未解决的腹泻≥CTCAE 2级

12. 12.患者心功能受损，包括以下任何一项：

    1. 室性心动过速的病史或存在
    2. 静息心动过缓定义为每分钟 < 50 次
    3. QTcF > 450 毫秒筛查心电图
    4. 完全性左束支传导阻滞 (LBBB)、双分支传导阻滞
    5. 任何有临床意义的 ST 段和/或 T 波异常
    6. 存在不稳定心房颤动（心室反应率 > 100 bpm）。 如果不符合其他心脏排除标准，则可以招募患有稳定性心房颤动的患者。
    7. 开始研究药物前 6 个月内发生心肌梗塞或不稳定型心绞痛
    8. 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV 级）
    9. 其他有临床意义的心脏病和血管疾病（例如 不受控制的高血压）
13. 13. 患者服用具有相对风险的药物或延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速，如果在开始研究药物之前不能停止或换用其他药物
14. 14. 患者胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变帕比司他的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征、梗阻或胃和/或小肠切除术）
15. 15.患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如，不受控制的糖尿病、活动性或不受控制的感染、慢性阻塞性或慢性限制性肺病，包括任何原因引起的静息呼吸困难、不受控制的甲状腺功能障碍），可能导致不可接受的安全风险或妥协遵守协议
16. 16. 患者有已知的 HIV 血清阳性史（不需要筛查测试）
17. 17.患者患有活动性或慢性乙型或丙型肝炎，有或没有肝功能不全的证据。 但是，已接种乙型肝炎疫苗或已感染乙型肝炎并已清除感染的患者可以接受治疗。 接受过 IFN 和/或其他抗病毒药物治疗的丙型肝炎患者可在与诺华公司讨论后根据具体情况考虑入组。
18. 18. 患者是男性，在研究期间和完成研究药物治疗后的 3 个月内不愿意使用屏障避孕方法（避孕套）。
19. 19. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

20. 20. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和研究治疗的最后一剂给药后 3 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。

    • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：

      1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率<1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
      2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      3. 避孕屏障方法：避孕套或带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽） 如果使用口服避孕药，女性应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 天服用研究治疗前几个月。

如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。