Un protocolo de tratamiento ampliado de panobinostat en la terapia de combinación para el mieloma múltiple en recaída, y en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

- Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. 1. La edad del paciente es ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado

2. 2. El paciente tiene un diagnóstico previo de mieloma múltiple, según las definiciones de IMWG 2014. Se cumplieron los tres criterios siguientes:

   • Inmunoglobulina monoclonal (componente M) en electroforesis y en inmunofijación en suero o en orina total de 24 horas (o demostración de proteína M en el citoplasma de células plasmáticas para mieloma no secretor).
   • Células plasmáticas (clonales) de médula ósea ≥ 10 % o plasmacitoma comprobado por biopsia
   • Deterioro de órganos o tejidos relacionados (síntomas CRAB: anemia, hipercalcemia, lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones recurrentes)

3. 3. Paciente con mieloma múltiple (Palumbo 2014) en recaída o recaída y refractario a al menos dos líneas de tratamiento previas y requiere retratamiento.

   1. Recidivante, definida por la enfermedad que reapareció en un paciente que respondió al menos a dos terapias anteriores, alcanzando una MR o mejor, y no había progresado con la terapia actual o hasta 60 días después de la última dosis de esta terapia. Los pacientes previamente tratados con bortezomib son elegibles.

   2. Recaído y refractario a una terapia, siempre que el paciente cumpla ambas condiciones:

      • el paciente ha recaído en al menos dos líneas anteriores
      • y el paciente fue refractario a al menos dos líneas previas al no alcanzar un MR, o progresó mientras estaba bajo esta terapia, o dentro de los 60 días de su última dosis. Los pacientes tratados previamente con bortezomib son elegibles incluso si se consideran refractarios (según los resultados de Panorama 2)
   3. Los pacientes que hayan recibido previamente terapia de dosis alta/trasplante autólogo de células madre son elegibles.
   4. Son elegibles los pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante de células madre y que no tengan una enfermedad de injerto contra huésped activa que requiera terapia inmunosupresora.
4. 4. El paciente tiene una enfermedad medible en la selección del estudio definida por los criterios del IMWG 2014 (Palumbo 2014))
5. 5. Un paciente tratado con radioterapia local con o sin exposición concomitante a esteroides para el control del dolor o el tratamiento de la compresión de la raíz nerviosa/médula es elegible. Deben haber transcurrido cuatro semanas desde la última fecha de radioterapia, que se recomienda sea un campo limitado. Los pacientes que requieren radioterapia concurrente deben diferir el ingreso al estudio hasta que se complete la radioterapia y hayan pasado 2 semanas desde la última fecha de la terapia.
6. 6. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2

7. 7. El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de las 3 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio (las pruebas de laboratorio pueden repetirse, según lo indicado clínicamente, para obtener valores aceptables antes de que se concluya la falla en la selección, pero las terapias de apoyo [como eritropoyetina y GCSF] no deben ser administrado dentro de la semana anterior a las pruebas de detección para ANC o recuento de plaquetas)

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109 /L
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 /L
   3. Potasio, magnesio, fósforo en suero, dentro de los límites normales (WNL) para la institución
   4. Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio sérico ionizado superior o igual a los límites inferiores normales (> LLN) para la institución, y no superior al grado 1 de CTCAE en caso de valor elevado Nota: Potasio, calcio, magnesio y/o o se pueden administrar suplementos de fósforo para corregir los valores que son < LLN.
   5. AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
   6. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 3,0 x ULN si el paciente tiene síndrome de Gilbert)
   7. Niveles de creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min
8. 8. El paciente puede tragar cápsulas
9. 9. El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al inicio

Criterio de exclusión:

-

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. 1. El paciente ha mostrado intolerancia a bortezomib, dexametasona o panobinostat o componentes de estos medicamentos o tiene alguna contraindicación para cualquiera de estas terapias siguiendo la información de prescripción aplicable localmente.
2. 2. El paciente es refractario a panobinostat
3. 3. Receptor de trasplante alogénico de células madre que presenta enfermedad de injerto contra huésped activa o que requiere inmunosupresión
4. 4. El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 2
5. 5. Paciente que toma cualquier terapia contra el cáncer de forma concomitante (se permiten bisfosfonatos)
6. 6. El paciente tiene una segunda neoplasia maligna primaria < 3 años de la primera dosis del tratamiento del estudio (excepto el carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o el cáncer de cuello uterino in situ)

7. 7. Paciente que recibió:

   1. Quimioterapia o medicación contra el mieloma, incluidos IMiD, inhibidor del proteasoma y dexametasona ≤3 semanas antes del inicio del estudio
   2. Terapia experimental o inmunoterapia biológica que incluya anticuerpos monoclonales ≤ 4 semanas antes del inicio del estudio
   3. Radioterapia previa ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes del inicio del estudio
8. 8. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia asociadas con los tratamientos enumerados anteriormente a < grado 2 CTCAE
9. 9. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento hasta < grado 2 CTCAE
10. 10. Paciente con evidencia de hemorragia mucosa o interna
11. 11. El paciente tiene diarrea no resuelta ≥ CTCAE grado 2

12. 12. El paciente tiene deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
    2. Bradicardia en reposo definida como < 50 latidos por minuto
    3. QTcF > 450 mseg en ECG de detección
    4. Bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo bifascicular
    5. Cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/o de la onda T
    6. Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular > 100 lpm). Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden inscribirse siempre que no cumplan otros criterios de exclusión cardiaca.
    7. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
    8. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III-IV de la New York Heart Association)
    9. Otras enfermedades cardiacas y vasculares clínicamente significativas (p. hipertensión no controlada)
13. 13. Paciente que toma medicamentos con riesgo relativo o que prolongan el intervalo QT o que inducen Torsades de pointes, si dicho tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
14. 14. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección de estómago y/o intestino delgado)
15. 15. El paciente tiene cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente (por ejemplo, diabetes no controlada, infección activa o no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o restrictiva crónica, incluida la disnea en reposo por cualquier causa, disfunción tiroidea no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables. o comprometer el cumplimiento del protocolo
16. 16. El paciente tiene antecedentes conocidos de seropositividad al VIH (no se requiere una prueba de detección)
17. 17. El paciente tiene hepatitis B o C activa o crónica con o sin evidencia de insuficiencia hepática. Sin embargo, los pacientes que recibieron la vacuna contra la hepatitis B o que tuvieron hepatitis B y eliminaron la infección pueden recibir tratamiento. Los pacientes con hepatitis C que hayan recibido tratamiento con IFN y/u otros agentes antivirales pueden ser considerados para la inscripción caso por caso después de discutirlo con Novartis.
18. 18. El paciente es un hombre que no está dispuesto a usar un método anticonceptivo de barrera (preservativo) durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento con el fármaco del estudio.
19. 19. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

20. 20. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.

    • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

      1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
      2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.