Étude d'escalade de dose de HBI-8000 en association avec le paclitaxel et le trastuzumab chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2+ avancé ou métastatique

Il s'agit d'une étude multicentrique de phase I d'escalade de dose de l'inhibiteur d'histone désacétylase (HDACi) HBI-8000 lorsqu'il est administré en association avec du paclitaxel et du trastuzumab chez des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2+ avancé ou métastatique.

Trois niveaux de dose de HBI-8000 (15 mg, 20 mg et 25 mg) seront testés à l'aide d'un plan d'escalade standard 3+3 avec une cohorte élargie à la dose maximale tolérée (MTD) pour recruter un minimum de 10 patients évaluables pour sécurité pour remplir les conditions requises pour faire avancer la combinaison vers l'essai I-SPY 2.

Pour être considéré comme évaluable pour la sécurité, le patient doit recevoir au moins 75 % de son régime prescrit par cycle pendant 4 cycles consécutifs avec un cycle de traitement défini comme 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients qui progressent à 9 semaines d'évaluation ou plus tard mais avant d'avoir terminé 4 cycles et qui n'ont présenté que des toxicités de grade ≤ 1 (à l'exclusion de l'alopécie) seront également considérés comme évaluables pour la sécurité.

Les patients inscrits resteront au niveau de dose qui leur a été attribué jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie se produise. Pendant la phase d'escalade de dose, si plus de 34 % des patients évaluables à un niveau de dose présentent des toxicités limitant la dose (DLT), ce niveau de dose sera considéré comme ayant dépassé la MTD. Une fois que le MTD est identifié pendant la phase d'escalade de dose, le niveau de dose du MTD sera augmenté dans la phase d'expansion pour inscrire des patients supplémentaires afin de garantir qu'au moins 10 patients sont évaluables pour la sécurité au MTD.

Le paclitaxel et le trastuzumab sont administrés par perfusion intraveineuse (IV) les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. HBI-8000 sera pris par voie orale deux fois par semaine à la dose assignée les jours 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 et 25 d'un cycle de 28 jours. Le traitement se poursuit jusqu'à ce qu'une progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou un refus/non-observance du patient soient observés.

L'étude évaluera l'innocuité et la tolérabilité du HBI-8000 oral toutes les deux semaines en association avec le paclitaxel et le trastuzumab hebdomadaires et, en cas de succès, déterminera une dose optimale pour passer aux tests de phase II de cette combinaison dans l'essai I-SPY 2 dans un néo - population atteinte d'un cancer du sein adjuvant.

Déterminer la DMT de HBI-8000 deux fois par semaine en association avec le paclitaxel et le trastuzumab hebdomadaires chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2+.

• Déterminer le taux d'événements indésirables de l'HBI-8000 deux fois par semaine en association avec le paclitaxel et le trastuzumab hebdomadaires
• Déterminer la tolérance de HBI-8000 deux fois par semaine lorsqu'il est administré avec du paclitaxel et du trastuzumab hebdomadaires
• Explorer l'efficacité de l'HBI-8000 deux fois par semaine en association avec le paclitaxel et le trastuzumab hebdomadaires
• Pour obtenir la pharmacocinétique de HBI-8000 deux fois par semaine lorsqu'il est administré en association avec du paclitaxel et du trastuzumab hebdomadaires.
• Pour déterminer l'effet sur cible de HBI-8000 en mesurant l'acétylation des protéines
• Explorer les effets du traitement sur les cellules immunitaires dans le sang et/ou les tissus tumoraux, le cas échéant

Les patients inscrits prendront HBI-8000 à la dose assignée deux fois par semaine tout en recevant du paclitaxel et du trastuzumab hebdomadaires pendant au moins 8 semaines (2 cycles de traitement). Le jour de la perfusion de paclitaxel, HBI-8000 est pris au moins une heure avant la perfusion de paclitaxel. HBI-8000 doit être pris dans les 30 minutes après un repas. L'intervalle entre les administrations de HBI-8000 est de 3 à 4 jours en l'absence de retard de dose ou d'interruptions dues à des événements indésirables. Par exemple, trois jours doivent s'écouler entre la 1ère et la 2ème dose de HBI-8000 de la semaine, comme lundi/jeudi ; Mardi Vendredi.

Une réévaluation de la maladie sera programmée toutes les 8 semaines. Sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1 (RECIST1.1), la réponse au traitement sera déterminée. Les patients présentant une maladie stable (SD), une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) peuvent poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie, effets secondaires inacceptables ou refus/non-observance du patient.

Les patients seront suivis en clinique toutes les 4 semaines pendant qu'ils recevront le traitement de l'étude. La visite de fin de traitement (EOT) aura lieu 4 semaines après la dernière dose de HBI-8000, ou avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux, selon la première éventualité. À l'EOT, les patients seront évalués pour la résolution des toxicités liées au traitement. La toxicité liée au HBI-8000, si elle n'est pas encore résolue au grade ≤ 1, sera suivie jusqu'à la résolution au grade ≤ 1 ou considérée comme chronique. Tous les patients seront suivis jusqu'à 1 an après l'inscription à l'étude pour la meilleure réponse objective, la durée de la réponse, le délai jusqu'à la MP et la survie.