Estudo de Escalonamento de Dose de HBI-8000 em Combinação com Paclitaxel e Trastuzumabe em Mulheres com Câncer de Mama HER2+ Avançado ou Metastático

Este é um estudo multicêntrico de escalonamento de dose de fase I do inibidor de histona desacetilase (HDACi) HBI-8000 quando administrado em combinação com paclitaxel e trastuzumabe em mulheres com câncer de mama HER2+ avançado ou metastático.

Três níveis de dose de HBI-8000 (15 mg, 20 mg e 25 mg) serão testados usando um plano de escalonamento padrão 3+3 com uma coorte expandida na dose máxima tolerada (MTD) para inscrever um mínimo de 10 pacientes avaliáveis ​​para segurança para cumprir os requisitos para avançar a combinação para o teste I-SPY 2.

Para ser considerado avaliável quanto à segurança, o paciente deve receber pelo menos 75% do regime prescrito por ciclo durante 4 ciclos consecutivos com um ciclo de terapia definido como 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que progridem na avaliação de 9 semanas ou mais tarde, mas antes de completar 4 ciclos e que experimentaram apenas toxicidades de Grau ≤ 1 (excluindo alopecia) também serão considerados avaliáveis ​​para segurança.

Os pacientes inscritos permanecerão em seu nível de dose atribuído até que ocorra toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Durante a fase de escalonamento de dose, se mais de 34% dos pacientes avaliáveis ​​em um nível de dose apresentarem toxicidades limitantes de dose (DLT), esse nível de dose será considerado como tendo excedido o MTD. Uma vez que o MTD é identificado durante a fase de escalonamento de dose, o nível de dose MTD será expandido na fase de expansão para inscrever pacientes adicionais para garantir que pelo menos 10 pacientes sejam avaliáveis ​​para segurança no MTD.

Paclitaxel e trastuzumabe são administrados por infusão intravenosa (IV) nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. HBI-8000 será tomado por via oral duas vezes por semana na dose designada nos dias 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 e 25 de um ciclo de 28 dias. O tratamento continua até que seja observada progressão da doença, toxicidade inaceitável ou recusa/não adesão do paciente.

O estudo avaliará a segurança e a tolerabilidade do HBI-8000 oral quinzenalmente em combinação com paclitaxel e trastuzumabe semanais e, se for bem-sucedido, determinará uma dose ideal para passar para o teste de fase II dessa combinação no estudo I-SPY 2 em um neo população de câncer de mama adjuvante.

Determinar o MTD de HBI-8000 duas vezes por semana em combinação com paclitaxel semanal e trastuzumabe em mulheres com câncer de mama HER2+.

• Determinar a taxa de eventos adversos de HBI-8000 duas vezes por semana em combinação com paclitaxel e trastuzumabe semanais
• Determinar a tolerabilidade de HBI-8000 duas vezes por semana quando administrado com paclitaxel e trastuzumabe semanais
• Explorar a eficácia de HBI-8000 duas vezes por semana em combinação com paclitaxel e trastuzumabe semanais
• Para obter a farmacocinética de HBI-8000 duas vezes por semana quando administrado em combinação com paclitaxel semanal e trastuzumabe.
• Para determinar o efeito no alvo do HBI-8000 medindo a acetilação da proteína
• Explorar os efeitos do tratamento nas células imunes no sangue e/ou tecido tumoral, conforme apropriado

Os pacientes inscritos tomarão HBI-8000 na dose atribuída duas vezes por semana enquanto recebem paclitaxel e trastuzumabe semanalmente por um período mínimo de 8 semanas (2 ciclos de tratamento). No dia da infusão de paclitaxel, HBI-8000 é administrado pelo menos uma hora antes da infusão de paclitaxel. HBI-8000 deve ser tomado dentro de 30 minutos após uma refeição. O intervalo entre as administrações de HBI-8000 é de 3-4 dias na ausência de atraso na dose ou interrupções devido a eventos adversos. Por exemplo, devem decorrer três dias entre a 1ª e a 2ª dose de HBI-8000 da semana, como segunda/quinta-feira; Terça-feira sexta-feira.

Uma reavaliação da doença será agendada a cada 8 semanas. Com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1 (RECIST1.1), a resposta ao tratamento será determinada. Pacientes com doença estável (SD), resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) podem continuar o tratamento até que ocorra progressão da doença, efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou recusa/não adesão do paciente.

Os pacientes serão monitorados na clínica a cada 4 semanas durante o tratamento do estudo. A consulta de fim de tratamento (EOT) ocorrerá 4 semanas após a última dose de HBI-8000 ou antes do início de uma nova terapia anticancerígena, o que ocorrer primeiro. No EOT, os pacientes serão avaliados quanto à resolução das toxicidades relacionadas ao tratamento. A toxicidade relacionada ao HBI-8000, se ainda não resolvida para Grau ≤ 1, será acompanhada até a resolução para Grau ≤ 1 ou considerada crônica. Todos os pacientes serão acompanhados por até 1 ano a partir da inscrição no estudo para melhor resposta objetiva, duração da resposta, tempo para DP e sobrevida.