Dosiseskalationsstudie von HBI-8000 in Kombination mit Paclitaxel und Trastuzumab bei Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+-Brustkrebs

Dies ist eine multizentrische Phase-I-Studie zur Dosiseskalation des Histon-Deacetylase-Inhibitors (HDACi) HBI-8000 bei Verabreichung in Kombination mit Paclitaxel und Trastuzumab bei Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+-Brustkrebs.

Drei Dosisstufen von HBI-8000 (15 mg, 20 mg und 25 mg) werden unter Verwendung eines standardmäßigen 3+3-Eskalationsplans mit einer erweiterten Kohorte bei der maximal tolerierten Dosis (MTD) getestet, um mindestens 10 auswertbare Patienten aufzunehmen Sicherheit, um die Anforderungen für die Weiterführung der Kombination in die I-SPY 2-Studie zu erfüllen.

Um als auswertbar für die Sicherheit zu gelten, muss der Patient mindestens 75 % seines verschriebenen Regimes pro Zyklus für 4 aufeinanderfolgende Zyklen erhalten, wobei ein Therapiezyklus als 28 Tage ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität definiert ist. Patienten, die nach 9-wöchiger Bewertung oder später Fortschritte machen, aber vor Abschluss von 4 Zyklen, und bei denen nur Toxizitäten von Grad ≤ 1 (außer Alopezie) aufgetreten sind, werden ebenfalls als auswertbar hinsichtlich der Sicherheit betrachtet.

Eingeschriebene Patienten bleiben auf ihrer zugewiesenen Dosisstufe, bis eine inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression auftritt. Wenn während der Dosiseskalationsphase bei mehr als 34 % der auswertbaren Patienten bei einer Dosisstufe dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auftreten, wird diese Dosisstufe als die MTD überschritten betrachtet. Sobald MTD während der Dosiseskalationsphase identifiziert wird, wird die MTD-Dosisstufe in der Expansionsphase erweitert, um zusätzliche Patienten aufzunehmen, um sicherzustellen, dass mindestens 10 Patienten für die Sicherheit bei der MTD auswertbar sind.

Paclitaxel und Trastuzumab werden als intravenöse (IV) Infusion an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht. HBI-8000 wird zweimal wöchentlich in der zugewiesenen Dosis an den Tagen 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 und 25 eines 28-Tage-Zyklus oral eingenommen. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Krankheit, eine inakzeptable Toxizität oder eine Ablehnung/Nichteinhaltung durch den Patienten beobachtet wird.

Die Studie wird die Sicherheit und Verträglichkeit von oralem HBI-8000 alle zwei Wochen in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel und Trastuzumab bewerten und bei Erfolg eine optimale Dosis bestimmen, um in die Phase-II-Tests dieser Kombination in der I-SPY 2-Studie an einem Neo überzugehen -adjuvante Brustkrebspopulation.

Bestimmung der MTD von HBI-8000 zweimal wöchentlich in Kombination mit wöchentlich Paclitaxel und Trastuzumab bei Frauen mit HER2+ Brustkrebs.

• Bestimmung der Nebenwirkungsrate von zweimal wöchentlich HBI-8000 in Kombination mit wöchentlich Paclitaxel und Trastuzumab
• Bestimmung der Verträglichkeit von HBI-8000 zweimal wöchentlich bei Verabreichung mit wöchentlich Paclitaxel und Trastuzumab
• Untersuchung der Wirksamkeit von zweimal wöchentlich HBI-8000 in Kombination mit wöchentlich Paclitaxel und Trastuzumab
• Um die Pharmakokinetik von HBI-8000 zweimal wöchentlich zu erhalten, wenn es in Kombination mit Paclitaxel und Trastuzumab wöchentlich verabreicht wird.
• Bestimmung der zielgerichteten Wirkung von HBI-8000 durch Messung der Proteinacetylierung
• Untersuchung der Behandlungseffekte auf Immunzellen im Blut und/oder Tumorgewebe, soweit angemessen

Eingeschriebene Patienten nehmen zweimal wöchentlich HBI-8000 in der zugewiesenen Dosis ein, während sie mindestens 8 Wochen lang (2 Behandlungszyklen) wöchentlich Paclitaxel und Trastuzumab erhalten. Am Tag der Paclitaxel-Infusion wird HBI-8000 mindestens eine Stunde vor der Paclitaxel-Infusion eingenommen. HBI-8000 sollte innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Das Intervall zwischen den Verabreichungen von HBI-8000 beträgt 3-4 Tage, sofern keine Dosisverzögerung oder Unterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen auftreten. Beispielsweise sollten zwischen der 1. und 2. Gabe von HBI-8000 der Woche drei Tage vergehen, also Montag/Donnerstag; Dienstag Freitag.

Eine Neubewertung der Krankheit wird alle 8 Wochen geplant. Basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST1.1), Das Ansprechen auf die Behandlung wird bestimmt. Patienten mit stabiler Erkrankung (SD), partiellem Ansprechen (PR) oder vollständigem Ansprechen (CR) können die Behandlung fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression, inakzeptable Nebenwirkungen oder eine Ablehnung/Nichteinhaltung durch den Patienten auftritt.

Die Patienten werden während der Studienbehandlung alle 4 Wochen in der Klinik überwacht. Der Besuch am Ende der Behandlung (EOT) findet 4 Wochen nach der letzten Dosis von HBI-8000 oder vor Beginn einer neuen Krebstherapie statt, je nachdem, was früher eintritt. Bei EOT werden die Patienten auf die Auflösung von behandlungsbedingten Toxizitäten untersucht. Die Toxizität im Zusammenhang mit HBI-8000 wird, wenn sie noch nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen ist, bis zum Abklingen auf Grad ≤ 1 oder als chronisch betrachtet. Alle Patienten werden bis zu 1 Jahr nach der Aufnahme in die Studie hinsichtlich des besten objektiven Ansprechens, der Dauer des Ansprechens, der Zeit bis zur PD und des Überlebens nachbeobachtet.