Doseskaleringsstudie av HBI-8000 i kombination med paklitaxel och trastuzumab hos kvinnor med avancerad eller metastaserad HER2+ bröstcancer

Detta är en fas I multicenter dosökningsstudie av histondeacetylashämmaren (HDACi) HBI-8000 när den ges i kombination med paklitaxel och trastuzumab till kvinnor med avancerad eller metastaserad HER2+ bröstcancer.

Tre dosnivåer av HBI-8000 (15 mg, 20 mg och 25 mg) kommer att testas med en standard 3+3 upptrappningsplan med en utökad kohort vid den maximalt tolererade dosen (MTD) för att registrera minst 10 patienter som kan utvärderas för säkerhet för att uppfylla kraven för att flytta kombinationen vidare till I-SPY 2-prövning.

För att betraktas som utvärderbar för säkerhet måste patienten få minst 75 % av sin ordinerade kur per cykel under 4 på varandra följande cykler med en terapicykel definierad som 28 dagar i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter som utvecklas efter 9 veckors utvärdering eller senare men innan de har slutfört 4 cykler och som endast har upplevt grad ≤ 1 toxicitet (exklusive alopeci) kommer också att anses vara utvärderbara för säkerhet.

Rekryterade patienter kommer att förbli på sin tilldelade dosnivå tills oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffar. Under dosökningsfasen, om mer än 34 % av de utvärderbara patienterna vid en dosnivå upplever dosbegränsande toxicitet (DLT), kommer denna dosnivå att anses ha överskridit MTD. När MTD har identifierats under dosökningsfasen kommer MTD-dosnivån att utökas i expansionsfasen för att registrera ytterligare patienter för att säkerställa att minst 10 patienter kan utvärderas för säkerhet vid MTD.

Paklitaxel och trastuzumab administreras som intravenös (IV) infusion dag 1, 8, 15 och 22 i en 28-dagarscykel. HBI-8000 kommer att tas genom munnen två gånger i veckan med den tilldelade dosen dag 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 och 25 i en 28-dagarscykel. Behandlingen fortsätter tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller patientvägran/avvikelse observeras.

Studien kommer att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av oral HBI-8000 varannan vecka i kombination med paklitaxel och trastuzumab varje vecka och om den lyckas, bestämma en optimal dos för att gå in i fas II-testning av denna kombination i I-SPY 2-studien i en neon -adjuvant bröstcancerpopulation.

Att bestämma MTD för HBI-8000 två gånger i veckan i kombination med paklitaxel och trastuzumab varje vecka hos kvinnor med HER2+ bröstcancer.

• För att bestämma biverkningsfrekvensen två gånger i veckan HBI-8000 i kombination med paklitaxel och trastuzumab varje vecka
• För att bestämma tolerabiliteten av HBI-8000 två gånger i veckan när det administreras med paklitaxel och trastuzumab varje vecka
• Att undersöka effekten av HBI-8000 två gånger i veckan i kombination med paklitaxel och trastuzumab varje vecka
• För att erhålla farmakokinetik av HBI-8000 två gånger i veckan när det administreras i kombination med paklitaxel och trastuzumab varje vecka.
• För att bestämma effekten på målet av HBI-8000 genom att mäta proteinacetylering
• Att utforska behandlingseffekterna på immunceller i blod och/eller tumörvävnad efter behov

Rekryterade patienter kommer att ta HBI-8000 i den tilldelade dosen två gånger i veckan samtidigt som de får paklitaxel och trastuzumab varje vecka under minst 8 veckor (2 behandlingscykler). På dagen för infusion av paklitaxel tas HBI-8000 minst en timme före infusion av paklitaxel. HBI-8000 ska tas inom 30 minuter efter en måltid. Intervallet mellan administrering av HBI-8000 är 3-4 dagar i frånvaro av dosfördröjning eller avbrott på grund av biverkningar. Till exempel bör det gå tre dagar mellan 1:a och 2:a dosen av HBI-8000 i veckan, såsom måndag/torsdag; tisdag/fredag.

En omvärdering av sjukdomen kommer att schemaläggas var 8:e vecka. Baserat på svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer 1.1 (RECIST1.1), svar på behandlingen kommer att fastställas. Patienter med stabil sjukdom (SD), partiell respons (PR) eller fullständig respons (CR) kan fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression, oacceptabla biverkningar eller patientvägran/avvikelse inträffar.

Patienterna kommer att övervakas på kliniken var fjärde vecka medan de får studiebehandling. Behandlingens slutbesök (EOT) kommer att ske 4 veckor efter den sista dosen av HBI-8000, eller innan en ny anti-cancerbehandling påbörjas, beroende på vilket som inträffar tidigare. På EOT kommer patienter att utvärderas för att lösa behandlingsrelaterade toxiciteter. Toxicitet relaterad till HBI-8000, om den ännu inte lösts till grad ≤ 1, kommer att följas tills den har löst sig till grad ≤ 1 eller anses vara kronisk. Alla patienter kommer att följas upp till 1 år från studieregistreringen för bästa objektiva svar, svarslängd, tid till PD och överlevnad.