HBI-8000:n annoksen eskalaatiotutkimus yhdessä paklitakselin ja trastutsumabin kanssa naisilla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen HER2+-rintasyöpä

Tämä on vaiheen I monikeskustutkimus histonideasetylaasi-inhibiittorin (HDACi) HBI-8000:n annoksesta, kun sitä annetaan yhdessä paklitakselin ja trastutsumabin kanssa naisille, joilla on edennyt tai metastaattinen HER2+-rintasyöpä.

Kolme HBI-8000-annostasoa (15 mg, 20 mg ja 25 mg) testataan käyttämällä tavanomaista 3+3 eskalaatiosuunnitelmaa, jossa on laajennettu kohortti suurimmalla siedetyllä annoksella (MTD), jotta vähintään 10 potilasta voidaan arvioida turvallisuus täyttää vaatimukset yhdistelmän siirtämiseksi eteenpäin I-SPY 2 -kokeiluon.

Jotta potilas voidaan arvioida turvallisuuden kannalta, hänen on saatava vähintään 75 % hänelle määrätystä hoito-ohjelmasta sykliä kohden neljän peräkkäisen syklin ajan ja hoitojakson on oltava 28 päivää, jos sairaus ei etene tai aiheuta ei-hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat, jotka etenevät 9 viikon arvioinnin jälkeen tai myöhemmin, mutta ennen 4 syklin päättymistä ja joilla on ollut vain asteen ≤ 1 toksisuutta (pois lukien hiustenlähtö), katsotaan myös turvallisuuden kannalta arvioitaviksi.

Mukaan otetut potilaat pysyvät niille määrätyllä annostasolla, kunnes ilmenee ei-hyväksyttävää toksisuutta tai sairauden etenemistä. Jos annoksen korotusvaiheessa yli 34 %:lla arvioitavista potilaista annostasolla esiintyy annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), tämän annostason katsotaan ylittävän MTD:n. Kun MTD on tunnistettu annoksen korotusvaiheessa, MTD-annostasoa laajennetaan laajennusvaiheessa lisäämään potilaita sen varmistamiseksi, että vähintään 10 potilasta voidaan arvioida turvallisuuden suhteen MTD:ssä.

Paklitakselia ja trastutsumabia annetaan suonensisäisenä (IV) infuusiona 28 päivän syklin päivinä 1, 8, 15 ja 22. HBI-8000 otetaan suun kautta kahdesti viikossa määritetyllä annoksella 28 päivän syklin päivinä 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 ja 25. Hoitoa jatketaan, kunnes havaitaan taudin eteneminen, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys tai potilas kieltäytyy/poikkeaa määräyksistä.

Tutkimuksessa arvioidaan suun kautta otettavan HBI-8000:n turvallisuutta ja siedettävyyttä kahdesti viikossa yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa, ja jos onnistutaan, määritetään optimaalinen annos siirtyäkseen tämän yhdistelmän vaiheen II testaukseen I-SPY 2 -tutkimuksessa neo-potilaalla. -adjuvanttirintasyöpäpopulaatio.

HBI-8000:n MTD:n määrittäminen kahdesti viikossa yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa naisilla, joilla on HER2+-rintasyöpä.

• Haittavaikutusten määrän määrittäminen kahdesti viikossa HBI-8000:lla yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa
• Määrittää kahdesti viikossa annettavan HBI-8000:n siedettävyyden, kun sitä annetaan yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa
• Tutkia kahdesti viikossa annettavan HBI-8000:n tehoa yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa
• Saadakseen kahdesti viikossa HBI-8000:n farmakokinetiikkaa, kun sitä annetaan yhdessä viikoittaisen paklitakselin ja trastutsumabin kanssa.
• Määrittää HBI-8000:n kohdevaikutus mittaamalla proteiinin asetylaatiota
• Tutkia hoidon vaikutuksia immuunisoluihin veressä ja/tai kasvainkudoksessa tarpeen mukaan

Ilmoittautuneet potilaat ottavat HBI-8000:ta määritetyllä annoksella kahdesti viikossa samalla kun he saavat viikoittain paklitakselia ja trastutsumabia vähintään 8 viikon ajan (2 hoitosykliä). Paklitakseli-infuusiopäivänä HBI-8000 otetaan vähintään tuntia ennen paklitakseli-infuusiota. HBI-8000 tulee ottaa 30 minuutin kuluessa aterian jälkeen. HBI-8000:n annosteluväli on 3-4 päivää, jos annoksen viivästystä tai haittavaikutuksista johtuvia keskeytyksiä ei ole. Esimerkiksi viikon 1. ja 2. HBI-8000-annoksen välillä tulisi kulua kolme päivää, kuten maanantai/torstai; tiistai/perjantai.

Taudin uudelleenarviointi suunnitellaan 8 viikon välein. Perustuu vasteen arviointikriteereihin kiinteissä kasvaimissa 1.1 (RECIST1.1), hoitovaste määritetään. Potilaat, joilla on stabiili sairaus (SD), osittainen vaste (PR) tai täydellinen vaste (CR), voivat jatkaa hoitoa, kunnes tauti etenee, ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia tai potilas kieltäytyy tai ei suostu.

Potilaita seurataan klinikalla 4 viikon välein tutkimushoidon aikana. Hoidon (EOT) käynti päättyy 4 viikkoa viimeisen HBI-8000-annoksen jälkeen tai ennen uuden syöpähoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on aikaisempi. EOT:ssa potilaat arvioidaan hoitoon liittyvien toksisuuksien häviämisen suhteen. Jos HBI-8000:een liittyvää toksisuutta ei ole vielä ratkaistu asteeseen ≤ 1, sitä seurataan, kunnes se paranee asteeseen ≤ 1 tai sitä pidetään kroonisena. Kaikkia potilaita seurataan 1 vuoden ajan tutkimukseen ilmoittautumisesta parhaan objektiivisen vasteen, vasteen keston, PD-ajan ja eloonjäämisen saavuttamiseksi.