Studio di incremento della dose di HBI-8000 in combinazione con paclitaxel e trastuzumab in donne con carcinoma mammario HER2+ avanzato o metastatico

Questo è uno studio multicentrico di fase I sull'aumento della dose dell'inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi) HBI-8000 quando somministrato in combinazione con paclitaxel e trastuzumab in donne con carcinoma mammario HER2+ avanzato o metastatico.

Saranno testati tre livelli di dose di HBI-8000 (15 mg, 20 mg e 25 mg) utilizzando un piano di escalation standard 3+3 con una coorte ampliata alla dose massima tollerata (MTD) per arruolare un minimo di 10 pazienti valutabili per sicurezza per soddisfare i requisiti per spostare la combinazione in avanti alla prova I-SPY 2.

Per essere considerato valutabile per la sicurezza, il paziente deve ricevere almeno il 75% del regime prescritto per ciclo per 4 cicli consecutivi con un ciclo di terapia definito come 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Saranno considerati valutabili per la sicurezza anche i pazienti che progrediscono alla valutazione di 9 settimane o successiva ma prima del completamento di 4 cicli e che hanno manifestato solo tossicità di grado ≤ 1 (esclusa l'alopecia).

I pazienti arruolati rimarranno al livello di dose assegnato fino a quando non si verificherà una tossicità inaccettabile o una progressione della malattia. Durante la fase di aumento della dose, se più del 34% dei pazienti valutabili a un livello di dose presenta tossicità limitanti la dose (DLT), questo livello di dose sarà considerato aver superato la MTD. Una volta identificato il MTD durante la fase di escalation della dose, il livello della dose MTD verrà ampliato nella fase di espansione per arruolare ulteriori pazienti per garantire che almeno 10 pazienti siano valutabili per la sicurezza al MTD.

Paclitaxel e trastuzumab vengono somministrati per infusione endovenosa (IV) nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni. HBI-8000 sarà assunto per via orale due volte alla settimana alla dose assegnata nei giorni 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 e 25 di un ciclo di 28 giorni. Il trattamento continua fino a quando non si osserva progressione della malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto/non compliance del paziente.

Lo studio valuterà la sicurezza e la tollerabilità dell'HBI-8000 orale bisettimanale in combinazione con paclitaxel settimanale e trastuzumab e, in caso di successo, determinerà una dose ottimale per passare ai test di fase II di questa combinazione nello studio I-SPY 2 in un neo -popolazione con carcinoma mammario adiuvante.

Per determinare la MTD di HBI-8000 due volte alla settimana in combinazione con paclitaxel settimanale e trastuzumab nelle donne con carcinoma mammario HER2+.

• Per determinare il tasso di eventi avversi di HBI-8000 bisettimanale in combinazione con paclitaxel settimanale e trastuzumab
• Per determinare la tollerabilità di HBI-8000 bisettimanale quando somministrato con paclitaxel settimanale e trastuzumab
• Per esplorare l'efficacia di HBI-8000 bisettimanale in combinazione con paclitaxel settimanale e trastuzumab
• Ottenere la farmacocinetica di HBI-8000 bisettimanale quando somministrato in combinazione con paclitaxel settimanale e trastuzumab.
• Per determinare l'effetto sul bersaglio di HBI-8000 misurando l'acetilazione delle proteine
• Esplorare gli effetti del trattamento sulle cellule immunitarie nel sangue e/o nel tessuto tumorale, a seconda dei casi

I pazienti arruolati assumeranno HBI-8000 alla dose assegnata due volte alla settimana mentre riceveranno paclitaxel e trastuzumab settimanali per un minimo di 8 settimane (2 cicli di trattamento). Il giorno dell'infusione di paclitaxel, HBI-8000 viene assunto almeno un'ora prima dell'infusione di paclitaxel. HBI-8000 deve essere assunto entro 30 minuti dopo un pasto. L'intervallo tra le somministrazioni di HBI-8000 è di 3-4 giorni in assenza di ritardo della somministrazione o interruzioni dovute a eventi avversi. Ad esempio, devono trascorrere tre giorni tra la prima e la seconda dose di HBI-8000 della settimana, come lunedì/giovedì; martedì/venerdì.

Una rivalutazione della malattia sarà programmata ogni 8 settimane. Sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST1.1), sarà determinata la risposta al trattamento. I pazienti con malattia stabile (SD), risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) possono continuare il trattamento fino alla progressione della malattia, effetti collaterali inaccettabili o rifiuto/non compliance del paziente.

I pazienti saranno monitorati in clinica ogni 4 settimane durante il trattamento in studio. La visita di fine trattamento (EOT) avverrà 4 settimane dopo l'ultima dose di HBI-8000 o prima dell'inizio di una nuova terapia antitumorale, se precedente. All'EOT, i pazienti saranno valutati per la risoluzione delle tossicità correlate al trattamento. La tossicità correlata a HBI-8000, se non ancora risolta al Grado ≤ 1, sarà seguita fino alla risoluzione al Grado ≤ 1 o considerata cronica. Tutti i pazienti saranno seguiti fino a 1 anno dall'arruolamento nello studio per la migliore risposta obiettiva, la durata della risposta, il tempo alla PD e la sopravvivenza.