Estudio de aumento de dosis de HBI-8000 en combinación con paclitaxel y trastuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2+ avanzado o metastásico

Este es un estudio multicéntrico de fase I de escalada de dosis del inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) HBI-8000 cuando se administra en combinación con paclitaxel y trastuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2+ avanzado o metastásico.

Se probarán tres niveles de dosis de HBI-8000 (15 mg, 20 mg y 25 mg) utilizando un plan de escalamiento estándar 3+3 con una cohorte ampliada a la dosis máxima tolerada (MTD) para inscribir un mínimo de 10 pacientes evaluables para seguridad para cumplir con los requisitos para hacer avanzar la combinación a la prueba I-SPY 2.

Para ser considerado evaluable para la seguridad, el paciente debe recibir al menos el 75 % de su régimen prescrito por ciclo durante 4 ciclos consecutivos con un ciclo de terapia definido como 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que progresan a las 9 semanas de evaluación o más tarde pero antes de completar 4 ciclos y que solo han experimentado toxicidades de Grado ≤ 1 (excluyendo la alopecia) también se considerarán evaluables para la seguridad.

Los pacientes inscritos permanecerán en su nivel de dosis asignado hasta que ocurra una toxicidad inaceptable o una progresión de la enfermedad. Durante la fase de escalada de dosis, si más del 34 % de los pacientes evaluables en un nivel de dosis experimentan toxicidades limitantes de dosis (DLT), se considerará que este nivel de dosis ha superado la MTD. Una vez que se identifica la MTD durante la fase de aumento de la dosis, el nivel de dosis de la MTD se ampliará en la fase de expansión para inscribir a más pacientes y garantizar que al menos 10 pacientes sean evaluables para la seguridad en la MTD.

Paclitaxel y trastuzumab se administran mediante infusión intravenosa (IV) los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. HBI-8000 se tomará por vía oral dos veces por semana a la dosis asignada los días 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 y 25 de un ciclo de 28 días. El tratamiento continúa hasta que se observa progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o rechazo/incumplimiento del paciente.

El estudio evaluará la seguridad y la tolerabilidad de HBI-8000 oral cada dos semanas en combinación con paclitaxel y trastuzumab semanales y, si tiene éxito, determinará una dosis óptima para pasar a la prueba de fase II de esta combinación en el ensayo I-SPY 2 en un neo -Población con cáncer de mama adyuvante.

Determinar la MTD de HBI-8000 dos veces por semana en combinación con paclitaxel semanal y trastuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2+.

• Determinar la tasa de eventos adversos de HBI-8000 dos veces por semana en combinación con paclitaxel y trastuzumab semanales
• Determinar la tolerabilidad de HBI-8000 dos veces por semana cuando se administra con paclitaxel y trastuzumab semanales
• Explorar la eficacia de HBI-8000 dos veces por semana en combinación con paclitaxel y trastuzumab semanales
• Para obtener la farmacocinética de HBI-8000 dos veces por semana cuando se administra en combinación con paclitaxel semanal y trastuzumab.
• Para determinar el efecto sobre el objetivo de HBI-8000 midiendo la acetilación de proteínas
• Explorar los efectos del tratamiento sobre las células inmunitarias en la sangre y/o el tejido tumoral, según corresponda.

Los pacientes inscritos tomarán HBI-8000 en la dosis asignada dos veces por semana mientras reciben paclitaxel y trastuzumab semanalmente durante un mínimo de 8 semanas (2 ciclos de tratamiento). El día de la infusión de paclitaxel, HBI-8000 se toma al menos una hora antes de la infusión de paclitaxel. HBI-8000 debe tomarse dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. El intervalo entre las administraciones de HBI-8000 es de 3 a 4 días en ausencia de retrasos en la dosis o interrupciones debido a eventos adversos. Por ejemplo, deben transcurrir tres días entre la 1ª y la 2ª dosis de HBI-8000 de la semana, como lunes/jueves; Martes viernes.

Se programará una reevaluación de la enfermedad cada 8 semanas. Basado en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos 1.1 (RECIST1.1), se determinará la respuesta al tratamiento. Los pacientes con enfermedad estable (SD), respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) pueden continuar el tratamiento hasta que se produzca progresión de la enfermedad, efectos secundarios inaceptables o rechazo/incumplimiento del paciente.

Los pacientes serán monitoreados en la clínica cada 4 semanas mientras reciben el tratamiento del estudio. La visita de finalización del tratamiento (EOT, por sus siglas en inglés) tendrá lugar 4 semanas después de la última dosis de HBI-8000 o antes del inicio de una nueva terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero. En EOT, los pacientes serán evaluados para la resolución de toxicidades relacionadas con el tratamiento. La toxicidad relacionada con HBI-8000, si aún no se resolvió a Grado ≤ 1, se seguirá hasta que se resuelva a Grado ≤ 1 o se considere crónica. Todos los pacientes serán seguidos hasta 1 año desde la inscripción en el estudio para obtener la mejor respuesta objetiva, duración de la respuesta, tiempo hasta la DP y supervivencia.