Исследование повышения дозы HBI-8000 в комбинации с паклитакселом и трастузумабом у женщин с распространенным или метастатическим раком молочной железы HER2+

Это многоцентровое исследование I фазы с повышением дозы ингибитора гистондеацетилазы (HDACi) HBI-8000 в комбинации с паклитакселом и трастузумабом у женщин с распространенным или метастатическим раком молочной железы HER2+.

Три уровня доз HBI-8000 (15 мг, 20 мг и 25 мг) будут протестированы с использованием стандартного плана эскалации 3+3 с расширенной когортой в максимально переносимой дозе (MTD) для включения как минимум 10 пациентов, оцениваемых для безопасности, чтобы выполнить требования для продвижения комбинации к испытанию I-SPY 2.

Чтобы считаться пригодным для оценки безопасности, пациент должен получить по крайней мере 75% предписанной схемы за цикл в течение 4 последовательных циклов с циклом терапии, определяемым как 28 дней, при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых наблюдается прогресс через 9 недель оценки или позже, но до завершения 4 циклов, и у которых наблюдалась токсичность только ≤ 1 степени (исключая алопецию), также будут считаться подходящими для оценки безопасности.

Зарегистрированные пациенты будут оставаться на назначенном уровне дозы до тех пор, пока не возникнет неприемлемая токсичность или прогрессирование заболевания. Во время фазы повышения дозы, если более 34% поддающихся оценке пациентов при уровне дозы испытывают токсичность, ограничивающую дозу (DLT), этот уровень дозы будет считаться превысившим MTD. Как только MTD будет выявлен на этапе повышения дозы, уровень дозы MTD будет увеличен на этапе расширения для включения дополнительных пациентов, чтобы гарантировать, что по крайней мере 10 пациентов могут быть оценены на предмет безопасности на MTD.

Паклитаксел и трастузумаб вводят внутривенно (в/в) в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. HBI-8000 будет приниматься перорально два раза в неделю в назначенной дозе в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 и 25 28-дневного цикла. Лечение продолжают до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность или отказ пациента/несоблюдение режима лечения.

В исследовании будет оцениваться безопасность и переносимость перорального приема HBI-8000 два раза в неделю в сочетании с еженедельным приемом паклитаксела и трастузумаба, и в случае успеха будет определена оптимальная доза для перехода к фазе II тестирования этой комбинации в исследовании I-SPY 2 в нео - адъювантная популяция рака молочной железы.

Определить MTD HBI-8000 два раза в неделю в сочетании с еженедельным введением паклитаксела и трастузумаба у женщин с HER2+ раком молочной железы.

• Для определения частоты нежелательных явлений при применении HBI-8000 два раза в неделю в сочетании с еженедельным введением паклитаксела и трастузумаба.
• Определить переносимость HBI-8000 два раза в неделю при еженедельном введении паклитаксела и трастузумаба.
• Изучить эффективность применения HBI-8000 два раза в неделю в сочетании с еженедельным введением паклитаксела и трастузумаба.
• Получить фармакокинетику HBI-8000, вводимого два раза в неделю в комбинации с еженедельным введением паклитаксела и трастузумаба.
• Для определения целевого эффекта HBI-8000 путем измерения ацетилирования белка.
• Изучить влияние лечения на иммунные клетки в крови и/или опухолевой ткани по мере необходимости.

Зарегистрированные пациенты будут принимать HBI-8000 в назначенной дозе два раза в неделю, получая еженедельно паклитаксел и трастузумаб в течение как минимум 8 недель (2 цикла лечения). В день инфузии паклитаксела HBI-8000 принимают по крайней мере за один час до инфузии паклитаксела. HBI-8000 следует принимать в течение 30 минут после еды. Интервал между введениями ГБЖ-8000 составляет 3-4 дня при отсутствии задержки введения дозы или перерывов из-за нежелательных явлений. Например, должно пройти три дня между 1-й и 2-й дозой HBI-8000 в неделю, например, в понедельник/четверг; вторник/пятница.

Повторная оценка заболевания будет проводиться каждые 8 ​​недель. На основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях 1.1 (RECIST1.1), ответ на лечение будет определен. Пациенты со стабильным заболеванием (SD), частичным ответом (PR) или полным ответом (CR) могут продолжать лечение до тех пор, пока не возникнет прогрессирование заболевания, неприемлемые побочные эффекты или отказ пациента/несоблюдение режима лечения.

Пациенты будут контролироваться в клинике каждые 4 недели во время получения исследуемого лечения. Посещение в конце лечения (EOT) произойдет через 4 недели после последней дозы HBI-8000 или до начала новой противораковой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше. На EOT пациенты будут оцениваться на предмет устранения токсичности, связанной с лечением. Токсичность, связанная с HBI-8000, если она еще не разрешилась до степени ≤ 1, будет отслеживаться до разрешения до степени ≤ 1 или считаться хронической. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 1 года с момента включения в исследование для определения наилучшего объективного ответа, продолжительности ответа, времени до ПД и выживаемости.