Doseeskaleringsstudie av HBI-8000 i kombinasjon med paklitaksel og trastuzumab hos kvinner med avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft

Dette er en fase I multisenter doseeskaleringsstudie av histon-deacetylasehemmeren (HDACi) HBI-8000 når det gis i kombinasjon med paklitaksel og trastuzumab hos kvinner med avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft.

Tre dosenivåer av HBI-8000 (15 mg, 20 mg og 25 mg) vil bli testet ved bruk av en standard 3+3 opptrappingsplan med en utvidet kohort ved maksimal tolerert dose (MTD) for å registrere minimum 10 pasienter som kan evalueres for sikkerhet for å oppfylle kravene for å flytte kombinasjonen videre til I-SPY 2 prøveversjon.

For å bli vurdert som evaluerbar for sikkerhet, må pasienten motta minst 75 % av sitt foreskrevne regime per syklus i 4 påfølgende sykluser med en terapisyklus definert som 28 dager i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som utvikler seg etter 9 ukers evaluering eller senere, men før de har fullført 4 sykluser og som kun har opplevd grad ≤ 1 toksisitet (ekskludert alopecia), vil også bli vurdert som sikkerhetsmessige.

Registrerte pasienter vil forbli på tildelt dosenivå inntil uakseptabel toksisitet eller sykdomsprogresjon oppstår. Under doseeskaleringsfasen, hvis mer enn 34 % av de evaluerbare pasientene på et dosenivå opplever dosebegrensende toksisitet (DLT), vil dette dosenivået anses å ha overskredet MTD. Når MTD er identifisert under doseeskaleringsfasen, vil MTD-dosenivået utvides i utvidelsesfasen for å registrere ytterligere pasienter for å sikre at minst 10 pasienter kan vurderes for sikkerhet ved MTD.

Paklitaksel og trastuzumab administreres ved intravenøs (IV) infusjon på dag 1, 8, 15 og 22 i en 28-dagers syklus. HBI-8000 tas gjennom munnen to ganger ukentlig med den tildelte dosen på dag 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22 og 25 i en 28-dagers syklus. Behandlingen fortsetter inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller pasientavslag/mislighold observeres.

Studien vil evaluere sikkerheten og toleransen av oral HBI-8000 annenhver uke i kombinasjon med ukentlig paklitaksel og trastuzumab, og hvis vellykket, bestemme en optimal dose for å gå inn i fase II-testing av denne kombinasjonen i I-SPY 2-studien i en ny -adjuvant brystkreftpopulasjon.

For å bestemme MTD for HBI-8000 to ganger ukentlig i kombinasjon med ukentlig paklitaksel og trastuzumab hos kvinner med HER2+ brystkreft.

• For å bestemme bivirkningsfrekvensen av HBI-8000 to ganger ukentlig i kombinasjon med ukentlig paklitaksel og trastuzumab
• For å bestemme toleransen til HBI-8000 to ganger ukentlig når det administreres med ukentlig paklitaksel og trastuzumab
• For å utforske effekten av HBI-8000 to ganger ukentlig i kombinasjon med ukentlig paklitaksel og trastuzumab
• For å oppnå farmakokinetikk av HBI-8000 to ganger ukentlig når det administreres i kombinasjon med ukentlig paklitaksel og trastuzumab.
• For å bestemme effekten på målet av HBI-8000 ved å måle proteinacetylering
• Å utforske behandlingseffektene på immunceller i blod og/eller tumorvev etter behov

Registrerte pasienter vil ta HBI-8000 i den tildelte dosen to ganger ukentlig mens de får ukentlig paklitaksel og trastuzumab i minimum 8 uker (2 behandlingssykluser). På dagen for infusjon av paklitaksel tas HBI-8000 minst én time før infusjon av paklitaksel. HBI-8000 bør tas innen 30 minutter etter et måltid. Intervallet mellom HBI-8000-administrasjoner er 3-4 dager i fravær av doseforsinkelse eller avbrudd på grunn av uønskede hendelser. For eksempel bør det gå tre dager mellom 1. og 2. dose av HBI-8000 i uken, slik som mandag/torsdag; tirsdag/fredag.

En sykdomsrevurdering vil bli planlagt hver 8. uke. Basert på responsevalueringskriteriene i solide svulster 1.1 (RECIST1.1), respons på behandlingen vil bli bestemt. Pasienter med stabil sykdom (SD), delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR) kan fortsette behandlingen inntil sykdomsprogresjon, uakseptable bivirkninger eller pasientavslag/mislighold oppstår.

Pasienter vil bli overvåket i klinikken hver 4. uke mens de får studiebehandling. Slutt på behandling (EOT) besøk vil finne sted 4 uker etter siste dose av HBI-8000, eller før starten av en ny anti-kreftbehandling, avhengig av hva som er tidligere. Ved EOT vil pasienter bli evaluert for oppløsning av behandlingsrelaterte toksisiteter. Toksisitet relatert til HBI-8000, hvis det ennå ikke er løst til grad ≤ 1, vil bli fulgt inntil resolusjon til grad ≤ 1 eller anses som kronisk. Alle pasienter vil bli fulgt opp til 1 år fra studieregistrering for best objektiv respons, varighet av respons, tid til PD og overlevelse.