Caractérisation de l'effet du tocilizumab in vivo et in vitro sur les cellules auxiliaires folliculaires T chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et conséquence sur la maturation des cellules B (Tocihelper)

Les lymphocytes T (Th) auxiliaires CD4+ naïfs, lorsqu'ils rencontrent leurs antigènes apparentés présentés sur des cellules présentatrices d'antigène professionnelles, se différencient en différentes cellules effectrices :

• Les cellules Th1 produisent de l'interféron-γ et régulent la présentation des antigènes et l'immunité contre les pathogènes intracellulaires ;
• Les cellules Th2 produisent de l'IL-4 (interleukine-4), de l'IL-5 et de l'IL-13, et assurent la médiation des réponses humorales et de l'immunité contre les parasites ;
• Les cellules Th17 produisent l'IL-17, l'IL-17F et l'IL-22 et régulent les réponses inflammatoires des cellules tissulaires.

Un sous-ensemble TH supplémentaire appelé cellules T auxiliaires folliculaires (Tfh) a récemment été identifié dans les centres germinatifs et également dans le sang total (cellules Tfh circulantes). Ces cellules régulent la maturation des lymphocytes B et la production d'immunoglobulines au cours des réponses immunitaires normales. Ils produisent des facteurs essentiels à la sélection et à la maturation des lymphocytes B en lymphocytes B mémoire ou en plasmocytes sécrétant des anticorps à longue durée de vie. De plus, ils semblent également favoriser la production d'auto-anticorps pathogènes dans l'auto-immunité systémique, et pourraient donc potentiellement représenter une nouvelle cible thérapeutique dans les maladies auto-immunes. En effet, la synoviale de la polyarthrite rhumatoïde se caractérise par la présence de structures lymphoïdes ectopiques, ressemblant à des centres germinatifs. Potentiellement, les cellules Tfh de ces tissus non lymphoïdes pourraient favoriser la maturation des cellules B et la synthèse de la production d'auto-anticorps pathogènes, potentialisant ainsi les lésions tissulaires. Fait intéressant, la production d'IL-21 par les cellules Tfh est impliquée dans l'activation des cellules B, et la même cytokine a été associée à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

La thérapie bloquant l'IL-6 réduit significativement les signes et les symptômes ainsi que la progression radiologique de la PR. Cependant, jusqu'à présent, il n'a pas été déterminé lequel des effets pléiotropes de l'IL-6 a un impact sur la réponse clinique observée. Récemment, Samson et al ont démontré que le Tocilizumab (TCZ) corrige le déséquilibre entre les cellules Th17 et les cellules Treg chez les patients atteints de PR. Plus intéressant, le groupe de Hans-Peter Tony a rapporté l'impact du TCZ sur le compartiment des cellules B. Ils ont montré une réduction significative de la fréquence des cellules B mémoire périphériques pré-commutation et post-commutation mais également une réduction des taux d'immunoglobuline sérique, qui pourrait être le reflet du TCZ sur le développement, la circulation et/ou la fonction des cellules Tfh.

La plupart des travaux étudiant le rôle de l'IL-6 sur le développement des cellules Tfh ont été réalisés chez la souris. Ils ont montré que la formation optimale des cellules Tfh nécessite IL-21 et IL-6, et que les cytokines seules sont insuffisantes pour conduire la différenciation des cellules Tfh.

Pour mieux comprendre l'impact de l'IL-6 sur les cellules Tfh humaines, les chercheurs souhaitent mener une étude prospective chez des patients atteints de PR active et étudier les effets du blocage de l'IL-6 avec le TCZ sur les niveaux de cellules Tfh circulantes et les sous-ensembles de cellules Tfh sur une période Période d'étude de 12 semaines. De plus, l'impact du traitement TCZ sur la génération de cellules Tfh sera exploré in vitro.